MECOM基因扩增与子宫内膜癌的发生相关，这种子宫内膜癌属于一类新的拷贝数异常肿瘤亚型，其预后较差

《Gynecologic Oncology Reports》：MECOM amplified endometrial cancer, a novel subset of copy number high tumors associated with poor prognosis

MECOM基因扩增与子宫内膜癌预后相关，独立于CCNE1或ERBB2共扩增，且常见于晚期、高危组别。文献显示MECOM/EVI1在卵巢癌中促癌，但其在子宫内膜癌中的功能及靶向治疗潜力尚不明确。

　　近年来，子宫内膜癌（Endometrial Cancer, EC）作为一种常见的妇科恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内持续上升。据最新统计数据显示，子宫内膜癌的死亡率以每年约1.8%的速度增长，并在2024年超越卵巢癌，成为妇科恶性肿瘤中致死率最高的疾病之一。这一趋势背后，一个重要因素是“拷贝数高”（Copy Number High, CNH）类型的子宫内膜癌比例不断上升。CNH子宫内膜癌通常表现出更晚期的诊断阶段，对铂类化疗药物的反应较差，从而导致较高的复发率和死亡率。因此，识别CNH子宫内膜癌的驱动基因和潜在治疗靶点，对于改善患者预后具有重要意义。

在这一背景下，研究人员关注到MECOM基因的扩增与子宫内膜癌的临床预后密切相关。MECOM基因，由MDS1（myelodysplasia syndrome 1）和EVI1（ecotropic virus integration site 1）两个基因融合形成，最初被发现是白血病中预后不良的标志物。近年来，MECOM在高分化卵巢癌中的作用被重新定义为一种重要的转录因子和潜在的致癌基因。因此，本研究旨在探讨MECOM基因扩增在子宫内膜癌中的临床意义，并分析其与其他已知预后不良基因如CCNE1和ERBB2的扩增之间的关系。

本研究基于The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据库，分析了529例子宫内膜癌病例的拷贝数变异（Copy Number Variation, CNV）和分子亚型分类。结果显示，MECOM是这些病例中被扩增频率最高的基因，其扩增率达到了11.9%（62/523）。值得注意的是，在所有CNH子宫内膜癌中，有35%（57/163）表现出MECOM扩增。这一发现提示，MECOM扩增可能是CNH子宫内膜癌中一个重要的分子特征，与较差的临床结局相关。

为了进一步验证MECOM扩增对患者预后的影响，研究团队采用Kaplan-Meier生存分析法，评估了整体生存率（Overall Survival, OS）和无进展生存率（Progression-Free Survival, PFS）。结果显示，MECOM扩增的患者群体在5年整体生存率方面显著低于非扩增患者，分别为49%和81%（p < 0.0001）。同样，3年无进展生存率也存在显著差异，分别为50%和79%（p = 0.0004）。这些数据表明，MECOM扩增可能是一个独立的不良预后标志，即使在不伴随CCNE1或ERBB2扩增的情况下，也与较高的死亡和复发风险相关。

进一步的多变量分析显示，MECOM扩增与死亡风险增加的比值（Hazard Ratio, HR）为2.3（95%置信区间为1.17–4.62，p = 0.0163），与复发风险增加的比值为2.07（95%置信区间为1.08–3.98，p = 0.0282）。这表明MECOM扩增对患者预后的影响独立于其他已知的不良预后因素，如高分化组织学类型、晚期诊断阶段以及黑人患者的种族差异。虽然种族、组织学类型和诊断阶段在单变量分析中均与不良预后相关，但MECOM扩增在调整这些变量后仍保持其显著的预后影响，说明其在疾病进展中的独特作用。

相比之下，CCNE1和ERBB2扩增的临床预后意义则较为有限。CCNE1扩增在该队列中占7.6%（40/523），其中97.5%（39/40）出现在CNH子宫内膜癌中。然而，CCNE1扩增并未显著影响患者的死亡或复发风险，其调整后的HR为0.84（95%置信区间为0.39–1.78，p = 0.6411）和0.96（95%置信区间为0.51–1.89，p = 0.9408）。这一结果可能与样本量不足有关，因为研究指出，检测CCNE1扩增对生存率影响的统计功效仅为43%。同样，ERBB2扩增的患者占5.2%（27/523），其中92.6%（25/26）出现在CNH子宫内膜癌中。然而，即使在调整了高分化组织学类型、晚期诊断阶段和种族因素后，ERBB2扩增并未显著提高死亡或复发风险，其调整后的HR分别为1.47（95%置信区间为0.70–3.09，p = 0.3152）和1.07（95%置信区间为0.51–2.22，p = 0.8624）。这些发现与一些临床研究的结果一致，这些研究显示HER2状态在某些情况下可能与不良预后无关。

此外，研究还对MECOM在妇科癌症中的作用进行了系统性的文献综述。通过检索PubMed和Ovid Embase数据库，共筛选出19篇与MECOM和/或EVI1在卵巢癌、输卵管癌及子宫内膜癌中的相关研究。这些研究揭示了MECOM和EVI1在妇科癌症中的多种功能，包括促进细胞增殖、迁移以及抑制细胞凋亡。然而，文献中的研究结果并不一致，部分研究指出MECOM和EVI1的高表达可能与较差的预后相关，而另一些研究则显示其可能与较好的预后有关。这种不一致性可能源于不同研究中所探讨的MECOM和EVI1的特定异构体，因为这些异构体可能在不同的病理背景下表现出不同的生物学功能。

在子宫内膜癌的研究中，仅发现了三篇相关文献。其中一项研究分析了TCGA数据，发现子宫内膜癌中高MECOM表达与更短的无病生存期相关。另一项研究则探讨了MECOM在子宫内膜癌细胞系中的表达情况，结果显示HEC-1-A和HEC-1-B细胞系中MECOM的表达水平存在显著差异，但尚未明确这种差异的生物学基础。第三项研究通过敲除MECOM基因，发现其在子宫内膜癌细胞系中抑制了细胞增殖和迁移，同时促进了细胞凋亡，进一步验证了MECOM在子宫内膜癌发生发展中的关键作用。

尽管这些研究提供了关于MECOM在子宫内膜癌中作用的重要信息，但目前仍缺乏针对MECOM扩增的靶向治疗策略。相比之下，卵巢癌的研究中已经出现了一些针对MECOM的靶向治疗探索，例如使用CDK7抑制剂THZ1和BET抑制剂JQ-1，这些药物能够有效降低MECOM的表达并抑制卵巢癌细胞的生长。这些研究为未来针对MECOM扩增的子宫内膜癌的治疗提供了理论依据和潜在方向。

本研究的局限性在于，其依赖于TCGA数据，而TCGA数据可能无法完全代表所有子宫内膜癌患者群体的临床和分子异质性。此外，关于治疗、复发和随访的详细数据有限，这在一定程度上限制了对MECOM扩增对治疗反应和长期预后影响的评估。然而，研究团队利用了一个大型、具有详细基因组特征的队列，使得对CNH子宫内膜癌及其相关基因扩增的分析更加深入。同时，通过系统的文献综述，研究团队不仅总结了现有研究，还指出了未来研究的方向，包括进一步探讨特定异构体在CNH子宫内膜癌中的作用。

综上所述，本研究发现MECOM扩增在CNH子宫内膜癌中是一个重要的不良预后标志，其独立于CCNE1和ERBB2扩增，仍与较高的死亡和复发风险相关。这一发现不仅有助于更全面地理解CNH子宫内膜癌的分子机制，也为未来开发针对MECOM扩增的靶向治疗策略提供了新的思路。然而，由于当前研究数据的局限性，仍需进一步的临床和基础研究来验证这些发现，并探索MECOM在子宫内膜癌治疗中的具体应用价值。