《Heart Failure Clinics》：Genetic Determinants of Response to P2Y
12 Inhibitors and Clinical Implications
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CYP2C19基因多态性导致氯吡格雷疗效降低，约30%人群携带功能缺失等位基因，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后易发心血管事件，剂量调整可能改善疗效但缺乏指南支持，临床应用受限。
Larisa H. Cavallari|James C. Coons
佛罗里达大学药物基因组学与精准医学中心药理学与转化研究系，美国佛罗里达州盖恩斯维尔市Center Drive 1333号，邮编100486
章节摘录
关键点
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CYP2C19酶在氯吡格雷（一种前体药物）的生物转化过程中起着关键作用，使其转化为具有药理活性的形式。
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大约30%的个体携带CYP2C19功能丧失等位基因，导致活性代谢物的生成减少，从而降低氯吡格雷的效果。
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多项研究表明，在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的氯吡格雷治疗患者中，这类患者的重大不良心血管事件风险增加。
P2Y12抑制剂的药理学
氯吡格雷、普拉苏格雷和替卡格雷的作用机制相同：它们都通过与血小板受体上的P2Y12结合来抑制腺苷二磷酸（ADP）介导的血小板聚集。然而，这些药物在药代动力学和药效学方面存在显著差异，这影响了它们的临床效果。氯吡格雷和普拉苏格雷都是前体药物，需要经过代谢才能转化为活性形式（图1）。
CYP2C19基因型
CYP2C19基因内的多态性导致酶活性差异，进而影响患者对氯吡格雷的反应。Pharmacogene Variation (PharmVar) 联盟已记录了近40种CYP2C19等位基因。其中12种是完全无功能的等位基因，被称为功能丧失（LoF）等位基因。第5外显子中的?2等位基因（c.681 G>A；rs4244285）是最常见的LoF等位基因，其形成是由于剪接位点异常所致。
基于CYP2C19基因型的治疗策略
为了克服携带CYP2C19 LoF等位基因患者的药物效果降低问题，研究人员探讨了增加氯吡格雷剂量的方法。在健康志愿者中，将氯吡格雷剂量加倍至150毫克（肌内注射，IM）或增至4倍至300毫克（口服，PM）后，其对ADP诱导的血小板聚集的抑制效果与75毫克剂量相当。然而，在心血管疾病患者中未能复制这一结果，这些患者需要225至300毫克的剂量才能达到同样的效果。
基于CYP2C19基因型的抗血小板治疗临床试验数据
过去5年里，进行了3项大型随机对照试验（RCT），研究通过CYP2C19基因分型来指导P2Y12抑制剂的选择。表2总结了这些试验的情况。这些多中心试验主要纳入了接受PCI治疗的高风险急性冠状动脉综合征（ACS）患者。其中两项试验（PHARMCLO和POPular Genetics）在欧洲进行，而TAILOR-PCI试验则招募了来自北美和韩国的患者。
CYP2C19基因型指导下的抗血小板治疗指南
2010年，美国食品药品监督管理局（FDA）在氯吡格雷的标签上添加了警示信息，强调了与CYP2C19基因型相关的风险。标签明确指出：
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携带CYP2C19 LoF等位基因的患者中，氯吡格雷的效果会降低；
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有检测方法可以识别这类患者；
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应考虑为这类患者选择其他P2Y12抑制剂。
FDA随后发布了一份药基因组学关联表，进一步推荐对肌内注射患者使用替代治疗方案。
实施策略
多家机构已将CYP2C19基因分型纳入临床护理，以指导PCI后的抗血小板药物处方。国家人类基因组研究所支持的Implementing GeNomics In pracTicE (IGNITE) 网络的一组早期采用者描述了他们的实施策略。在参与的12个站点中，大多数站点与多方利益相关者合作，在PCI后采用动态检测模型来指导抗血小板药物的选择。
总结与未来展望
大量患者数据表明，携带CYP2C19 LoF等位基因的患者在接受PCI后，氯吡格雷的效果显著降低。此外，RCT和观察性研究的数据也支持基于基因型选择抗血小板药物能改善治疗结果。尽管有这些证据，但CYP2C19基因型的临床应用仍不广泛，可能是因为现有临床指南尚未对其予以明确推荐。随着替代疗法的不断使用...
临床护理要点
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虽然普拉苏格雷和替卡格雷在携带LoF等位基因的患者中效果优于氯吡格雷，但在没有LoF等位基因的患者中，氯吡格雷仍然有效且出血风险较低。
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多家商业公司提供CYP2C19基因分型检测服务。
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专业实践指南尚未对CYP2C19检测提出明确建议。
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临床药基因组学实施联盟的指南也未明确推荐应检测哪些患者，但建议使用普拉苏格雷或替卡格雷。
披露
J.C. Coons曾获得辉瑞-百时美施贵宝联盟的研究支持并担任顾问。L.H. Cavallari获得了Werfen公司的研究支持，其研究经费由NIH（R01 HL149752）提供。
