《Heart Failure Clinics》：Emerging Targeted Therapies for Inherited Cardiomyopathies and Arrhythmias
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遗传性心肌病与心律失常的靶向治疗进展，涵盖肥厚型心肌病、ARVC、CPVT、扩张型心肌病及Danon病等，新型疗法包括小分子药物（如mavacamten获FDA批准）、ASO/siRNA、AAV基因治疗及CRISPR基因编辑技术，显著改善疾病管理。
塔米·瑞安（Tammy Ryan）| 杰森·D·罗伯茨（Jason D. Roberts）
加拿大安大略省汉密尔顿市麦克马斯特大学（McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada）
部分摘录
关键要点
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针对遗传性心肌病和心律失常综合征的医学疗法历来局限于之前为更常见的心脏疾病开发的药物。
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我们对这些疾病的遗传机制和发病机制有了更深入的理解，再加上新型治疗药物的研发，使得靶向治疗的时代应运而生。
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针对遗传性心律失常和心肌病综合征的新型治疗方法包括小分子药物、反义寡核苷酸等。
肥厚型心肌病
肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心肌病，患病率约为千分之一。该病的特点是心肌肥厚，可能导致左心室流出道（LVOT）阻塞，并增加恶性心律失常和猝死的风险。异常的收缩活动还与舒张功能障碍相关，表现为明显的呼吸困难和功能受限。
致心律失常性右心室心肌病
致心律失常性右心室心肌病（ARVC）是一种遗传性心肌病，可引起室性心律失常、心力衰竭和猝死。由于该病常累及左心室，专家建议将其更准确地称为“致心律失常性心肌病”（ACM）；不过，“ARVC”一词仍用于指主要累及右心室的亚型。
儿茶酚胺多态性室性心动过速
儿茶酚胺多态性室性心动过速（CPVT）是一种恶性遗传性心律失常综合征，其特征是在肾上腺素刺激下出现多形性室性心动过速。其发病机制可能与舒张期肌浆网中钙离子的过度释放有关，导致复极化延迟。目前的一线治疗包括使用β受体阻滞剂（首选纳多洛尔）并限制运动。
遗传性扩张型心肌病
扩张型心肌病（DCM）是一种由多种基因突变引起的遗传性疾病。下文将介绍针对特定靶点的新疗法，同时在改善心肌收缩功能方面也取得了一些进展。奥梅卡米特维（Omecamtiv mecarbil，OM）是一种通过稳定肌动蛋白-肌球蛋白结合结构来激活肌球蛋白的药物（见图2A）。
达农病
达农病是一种由溶酶体相关膜蛋白2（LAMP2）突变引起的自噬性空泡性心肌病。这是一种X连锁遗传病，男性患者的发病率接近100%。患者可能出现心肌肥厚和心室预激现象。预后较差，患病男性很少能在未进行心脏移植的情况下存活超过30岁。
针对达农病患者的诱导多能干细胞（hiPSCs）的研究表明，替换LAMP2蛋白可能有助于疾病的治疗。
基因编辑
CRISPR/Cas9基因编辑技术的出现73,74在过去十年中极大地推动了该技术的发展，多项研究已进入临床阶段。CRISPR系统利用一种名为Cas的内切酶和一条引导RNA（sgRNA）（见图1D）来精确修改目标基因序列。73总结
近年来，针对遗传性心肌病和心律失常出现了多种新型治疗方法，包括小分子药物、反义寡核苷酸（ASOs）、基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法以及多种基因编辑技术。目前，肌球蛋白ATP酶抑制剂马瓦卡米滕（mavacamten）的研发进展最为显著，今年已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准用于治疗梗阻性肥厚型心肌病。基于CRISPR的工具在过去十年中引发了基因组编辑领域的革命。利益冲突声明
塔米·瑞安博士（Dr. Ryan）获得了辉瑞公司（Pfizer Inc）的研究资助；杰森·D·罗伯茨博士（Dr. J.D. Roberts）曾接受过百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）和Ionis Pharmaceuticals公司的咨询费用。
