综述：致心律失常性左心室心肌病的遗传风险分层

《Heart Failure Clinics》：Genetic Risk Stratification in Arrhythmogenic Left Ventricular Cardiomyopathy

ALVC相关基因变异影响心脏结构及恶性室性心律失常风险，传统指标如LVEF<35%敏感性不足，不同基因（如Desmoplakin、Lamin A/C、Filamin C、Phospholamban、RBM20、TMEM43）通过细胞骨架、核膜结构、钙信号或剪接调控参与发病，离子通道疾病亦呈现复杂表型。

　　

Yaanik B. Desai | Victoria N. Parikh

斯坦福大学医学院心血管医学系，Falk CRVC，300 Pasteur Drive，斯坦福，CA 94305，美国

章节摘录

关键点

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  多个基因的变异与ALVC表型相关。
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  在这一人群中，LVEF <35%通常是恶性室性心律失常的不敏感风险因素。

桥粒蛋白

桥粒蛋白（DSP）是桥粒的组成蛋白之一，桥粒是一种通过中间丝网络促进细胞间黏附的蛋白质复合体（见图1）。其他编码桥粒成分的基因会导致ARVC。DSP的羧基末端朝向细胞内部，与中间丝结合；而氨基末端则与其他桥粒蛋白结合，这些桥粒蛋白又与面向细胞外空间的跨膜蛋白相互作用。⁸ DSP的变异

层粘连蛋白A/C

层粘连蛋白是一类中间丝蛋白，它们为核膜提供结构完整性，并将细胞内的机械力传递到细胞核，从而使信号可以作为基因表达改变的输入（见图1）。¹⁶ 层粘连蛋白A/C（层粘连蛋白基因的两个剪接变异）的变异已在具有心脏表现的骨骼疾病（如Emery-Dreifuss肌营养不良症）和ACM（以心房心律失常为特征的疾病）中被发现¹⁷

丝聚蛋白C

丝聚蛋白C（FLNC）是一种细胞内蛋白，它将肌动蛋白与黏着复合体连接起来，该复合体负责固定相邻细胞（见图1）。²⁹ 这个基因的变异已在一类称为肌原纤维肌病的骨骼肌病中被发现³⁰。在2016年发表的一项研究中，Ortiz-Genga及其同事在28名无骨骼疾病的心肌病患者中发现了FLNC的截短变异³¹。在筛查了这些患者的家庭成员后，他们

磷脂酰兰班

磷脂酰兰班（PLN）是肌浆网中的一种跨膜蛋白，可调节肌浆网钙ATP酶2（SERCA2）泵（见图1）。PLN在调节细胞内钙离子水平以及心脏收缩过程中起着关键作用³⁴。此外，它是β-肾上腺素能信号对心肌细胞钙处理机制的关键介质。在心肌病患者中发现了多种PLN变异，包括精氨酸缺失突变（p.Arg14del）等

RNA结合基序蛋白20

虽然上述基因主要参与心肌细胞的结构完整性或收缩调节，但RNA结合基序蛋白20（RBM 20）的变异已被证实是导致高度致病的、具有特别严重心律失常倾向的心肌病的原因^{39, 40}。体内研究表明，该疾病的机制可能与titin的剪接异常有关⁴¹，而titin的异常已知会导致DCM（扩张型心肌病）

跨膜蛋白43

20世纪80年代，在加拿大纽芬兰的一个家族中发现了高度致病且具有侵袭性的ARVC病例，该家族中SCD（肥厚型心肌病）的发病率很高⁴⁵。连锁分析显示，这种变异位于3号染色体的“ARVD5”位点。组织学观察表明，TMEM43在某些组织中定位于核膜⁴⁶，并且已知它与层粘连蛋白相互作用⁴⁷，但其具体功能及致病机制仍不清楚。其他受影响的家族也有共同的遗传祖先

通道病

通道病是一组由于心脏离子通道功能障碍引起的心脏疾病，这些疾病会增加恶性室性心律失常的风险。传统上认为离子通道的变异仅会导致心律失常表型（即在没有结构异常的情况下发生），但现在已发现这些基因的多种变异与更广泛的症状相关，包括心室扩张和功能障碍

总结与未来方向

我们概述了ALVC基因特异性诊断中恶性心律失常的风险。一个反复出现的主题是，严重的左心室收缩功能障碍并不是ALVC患者发生危及生命的心律失常的敏感预测指标。对于那些在相对较轻的收缩功能障碍背景下出现心律失常的患者，或者患有伴有非严重左心室功能障碍的结构性心脏疾病的患者，基因诊断可以指导ICD（植入式心脏复律除颤器）使用的决策

披露

Y.B. Desai没有相关披露。V.N. Parikh是Nuevocor的顾问，同时Viz.ai还担任BioMarin, Inc.和Lexeo Therapeutics的科学顾问委员会成员，并从BioMarin, Inc.获得研究资金