中国梅毒发病率与人类白细胞抗原单倍型频率之间的相关性：一项生态学研究

《Infection, Genetics and Evolution》：Correlations between incidence of syphilis and frequencies of human leukocyte antigens haplotypes in China: An ecological study

中国不同地区梅毒发病率与HLA-A-C-B-DRB1-DQB1单倍型频率相关，其中24个单倍型与先天性梅毒发病率显著相关，6个单倍型与总体梅毒发病率相关，但未发现与原发梅毒相关联的HLA单倍型。

　　### 解读：HLA多态性与梅毒在中国的发病率相关性研究

梅毒是一种由苍白密螺旋体（*Treponema pallidum*）引起的性传播疾病，其感染可能导致系统性病变，影响多个器官系统，并引发严重的临床表现。在中国，梅毒的发病率在不同地区存在显著差异，这种差异可能与人类白细胞抗原（HLA）多态性的分布有关。HLA系统是人类主要组织相容性复合体（MHC）的一部分，它在抗原呈递和适应性免疫反应的调节中起着关键作用。HLA基因的多态性已被证实与多种传染病的易感性和病程发展密切相关。例如，在全球新冠疫情期间，研究发现无症状感染者中*HLA-B*15:01等位基因的频率显著高于有症状感染者；而*HLA-DQB1*06:01等位基因与慢性乙型肝炎病毒感染密切相关，*HLA-DRB1*04:03、*DQB1*06:02和*DQB1*06:09等位基因则与高危人乳头瘤病毒感染存在紧密联系。因此，探索HLA多态性与梅毒感染之间的潜在联系，对于预测、预防和治疗梅毒具有重要意义。

本研究采用生态学研究设计，结合中国全国范围内HLA频率分布的数据以及同期梅毒的发病率数据，分析了HLA多态性与梅毒发病率之间的相关性。研究数据来源于中国骨髓捐献者计划（CMDP）的全国性调查，调查对象包括169,995名志愿者，时间跨度为2010年至2012年。此外，研究还使用了公共卫生科学数据共享平台提供的梅毒发病率数据。通过使用皮尔逊和斯皮尔曼相关性分析，并结合贝叶斯-霍奇伯格程序进行多重检验校正，研究发现中国梅毒总体发病率与六个特定的HLA-A-C-B-DRB1-DQB1单体型存在显著正相关。此外，多达24种HLA单体型与先天性梅毒的发病率相关。这些发现表明，HLA多态性可能在影响个体对梅毒的易感性和疾病进展方面起到重要作用，尤其是在先天性梅毒病例中。

在中国，梅毒的发病率在不同地理区域之间呈现出明显的区域差异。例如，2010年至2012年期间，南方地区的梅毒总体发病率最高，达到每10万人54.20例，而北方地区最低，仅为每10万人15.71例。不同阶段的梅毒发病率也存在显著的区域差异。其中，原发性梅毒在西北地区最为常见，每10万人有10.98例，而北中国地区的原发性梅毒发病率最低，每10万人仅3.41例。继发性梅毒在东北地区最为普遍，每10万人有8.14例，而西北地区则最低，每10万人仅有1.97例。三期梅毒在南方地区最为常见，每10万人有0.53例，而北中国地区则最低，每10万人仅0.08例。潜伏期梅毒在南方地区每10万人有36.60例，而在东北地区则最低，每10万人仅有8.87例。先天性梅毒在南方地区每10万人有2.23例，而在北中国地区则最低，每10万人仅有0.26例。这些区域差异可能与HLA单体型的分布密切相关。

研究还发现，总体梅毒发病率与六个特定的HLA单体型存在显著正相关，其中*HLA-A*33:03-C*03:02-B*58:01-DRB1*03:01-DQB1*02:01*（相关系数* r = 0.868）、*HLA-A*11:01-C*03:04-B*13:01-DRB1*16:02-DQB1*05:02*（* r = 0.845*）和*HLA-A*02:03-C*07:02-B*38:02-DRB1*16:02-DQB1*05:02*（* r = 0.832*）等单体型表现出显著的相关性。值得注意的是，尽管这些单体型与总体梅毒发病率存在显著相关性，但未发现任何显著的负相关。然而，在继发性、三期和潜伏性梅毒的发病率与某些HLA单体型之间，观察到一些名义上的相关性，但经过多重检验校正后，这些相关性不再具有统计学意义。

此外，先天性梅毒的发病率与24种HLA单体型存在显著正相关。例如，*HLA-A*03:01-C*07:02-B*07:02-DRB1*15:01-DQB1*06:02*（* r_s = -0.964*）和*HLA-A*01:01-C*06:02-B*57:01-DRB1*07:01-DQB1*03:03*（* r_s = -0.929*）等单体型表现出显著的负相关。这些结果提示，HLA多态性可能在影响先天性梅毒的发病率方面具有重要作用。HLA基因的多态性不仅影响个体对梅毒的易感性，还可能在疾病的不同阶段和不同传播途径中发挥不同的作用。

在历史上，HLA多态性与梅毒的关系已有一定研究基础。早在1976年，就有研究指出梅毒与特定HLA等位基因之间的关联。例如，白种人中，与麻痹性痴呆相关的HLA-B18等位基因频率显著高于对照组；而在黑人中，HLA-A2和HLA-B7等位基因的频率也显著升高。这些发现表明，HLA多态性可能在某些人群中增加梅毒感染的风险。此外，研究还发现，某些HLA单体型可能与梅毒的抵抗力相关，例如HLA-A11和HLA-B15的组合可能与对梅毒的抵抗有关。这进一步支持了HLA多态性在梅毒感染中的潜在作用。

HLA基因的多态性与其编码的细胞表面糖蛋白密切相关，这些糖蛋白能够与免疫系统中的T细胞相互作用，从而影响宿主对病原体的免疫反应。在梅毒感染过程中，*T. pallidum*通过释放脂蛋白与免疫细胞受体结合，激活免疫细胞，引发宿主的免疫反应。然而，这些脂蛋白也可能通过某些机制帮助病原体逃避宿主的免疫清除。例如，*T. pallidum*的47kDa膜脂蛋白能够促进树突状细胞（DC）的成熟，并上调细胞表面标记物（如CD40、CD80和CD86）和HLA-DR的表达，但不会增强C型趋化因子受体7（CXCR7）介导的DC迁移。这种机制可能是* T. pallidum*逃避宿主免疫系统的一种方式。

在梅毒的病程中，Th1反应在原发性梅毒中占主导地位，但随着疾病进展到继发阶段，Th1反应会逐渐被Th2反应取代。这种转变可能是一种负反馈机制，有助于调节和限制T细胞的过度激活。此外，研究还发现，HLA-DR+CD8+/CD8+的百分比与梅毒复发、再感染或血清固定状态密切相关。这些发现表明，HLA多态性可能在影响梅毒的病程和复发风险方面起到重要作用。

从遗传学角度来看，HLA基因遵循孟德尔遗传规律，通常以整体的形式从父母双方继承。因此，个体的HLA单体型往往与其家族的HLA单体型相似，这可能解释了不同地区HLA单体型频率的差异。此外，HLA多态性的维持主要依赖于平衡选择，包括杂合优势和频率依赖选择。对于流行性传染病，频率依赖选择可能为携带罕见HLA等位基因的个体提供选择优势，因为病原体更可能发展出机制来逃避常见HLA基因介导的免疫反应。这一机制可能在不同种族群体中表现出不同的效果，从而影响疾病的流行模式和个体的易感性。

HLA多态性在感染的垂直传播中也起着重要作用。例如，先天性梅毒通常是由于母亲在感染期间通过胎盘将* T. pallidum*传给胎儿。由于* T. pallidum*的基因组较小，且外膜蛋白表达有限，胎儿的免疫系统在接触病原体后可能难以识别和清除它，从而导致持续感染。这种现象与HIV、HBV和HCV等其他病毒的垂直传播具有相似性，这些病毒的传播也与HLA多态性相关。因此，先天性梅毒的高发病率可能部分归因于HLA多态性的影响。

然而，研究也发现，原发性梅毒的发病率与任何HLA单体型之间均未发现显著相关性。这可能意味着HLA多态性主要影响的是梅毒的进展阶段，而非初次感染的发生率。原发性梅毒通常由* T. pallidum*穿透皮肤微伤口或完整的黏膜进入人体，平均潜伏期为三周。随后，部分原发性梅毒病例会进入潜伏期，而另一部分则会进展为继发性梅毒，其中一部分可能进一步发展为三期梅毒。研究指出，约30%的* T. pallidum*暴露者会发展为感染，这一比例在不同人群中存在显著差异。因此，HLA多态性可能主要影响的是疾病的发展过程，而非初次感染的易感性。

尽管本研究提供了重要的线索，表明HLA多态性与梅毒的发病率和病程存在潜在联系，但其局限性也不容忽视。首先，由于本研究采用的是生态学设计，数据是在区域层面进行分析，而非个体层面，因此可能存在生态谬误，即区域层面的相关性并不一定适用于个体。其次，由于缺乏省级层面的HLA单体型数据，研究的有效样本量受到限制，可能影响统计分析的准确性。此外，研究中使用的HLA单体型数据来源于志愿者样本，而梅毒的发病率数据则依赖于患者的就诊和医院报告，这可能导致样本选择偏差。尽管如此，研究者指出，由于血捐献者的选择标准和传统的梅毒检测方法，某些原发性梅毒病例或早期治疗的患者可能具有阴性非特异性抗体检测结果，因此可能与血捐献者存在一定的重叠。

本研究的发现具有重要的临床和公共卫生意义。首先，HLA多态性可能为梅毒的易感性提供遗传学依据，有助于识别高风险人群，并制定针对性的预防和治疗策略。其次，HLA多态性可能影响梅毒的病程发展，例如从原发性梅毒向继发性、三期或潜伏性梅毒的进展，这为理解梅毒的自然病程提供了新的视角。此外，先天性梅毒的高发病率与某些HLA单体型的关联，提示HLA多态性可能在母婴传播过程中起着关键作用，这对于预防先天性梅毒具有重要意义。

然而，为了更深入地理解HLA多态性与梅毒之间的关系，未来的研究需要采用基于人群的分析方法，以获得更精确的个体层面数据。此外，研究应进一步探讨不同HLA等位基因的具体作用，以及它们如何影响宿主的免疫反应。同时，考虑到HLA多态性的复杂性，研究还应考虑与其他遗传因素和环境因素的相互作用，以全面评估其在梅毒发病中的作用。

总之，本研究揭示了HLA多态性与梅毒发病率之间的潜在联系，特别是在先天性梅毒的发病中。这些发现不仅有助于深化对梅毒发病机制的理解，还可能为未来的预防和治疗策略提供新的思路。然而，由于研究方法的局限性，进一步的个体层面研究和多基因分析仍然是必要的，以更全面地揭示HLA多态性在梅毒发病中的具体作用。