乌帕替尼在炎症性肠病中的获益-风险特征：基于CV风险、既往治疗失败和年龄亚组的探索性分析

《Journal of Crohn's and Colitis》：Benefit-Risk Profile of Upadacitinib: Exploratory Post Hoc Analysis of Phase 2b/3 Studies in Patients With Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis or Crohn’s Disease

本研究针对JAK抑制剂在类风湿性关节炎中潜在心血管风险引发的安全性担忧，通过对乌帕替尼治疗中重度克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的IIb/III期临床试验进行事后分析，系统评估了乌帕替尼在不同心血管风险、既往治疗失败和年龄亚组中的获益-风险特征。结果显示乌帕替尼在所有亚组中均表现出优于安慰剂的疗效，且安全性特征与总体人群一致，主要为带状疱疹和严重感染风险略有增加，证实了乌帕替尼在IBD患者中的良好获益-风险比。

　　

在炎症性肠病(IBD)治疗领域，Janus激酶(JAK)抑制剂的问世为患者带来了新的希望，然而这类药物在类风湿性关节炎(RA)治疗中观察到的安全性问题却投下了一道阴影。特别是ORAL Surveillance研究显示，在年龄≥50岁且伴有心血管(CV)风险因素的RA患者中，托法替布与肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂相比，主要不良心血管事件(MACE)和恶性肿瘤的发生风险更高。这些发现不禁让人担忧：JAK抑制剂在IBD患者中的安全性如何？由于IBD通常影响更年轻的人群，且疾病病理生理学与RA存在差异，直接将RA的研究结果外推至IBD患者显然是不合适的。

乌帕替尼作为一种口服、可逆、选择性JAK1抑制剂，已在多项临床试验中证明能够有效诱导和维持中重度活动性克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)患者的临床和内镜缓解。但是，对于伴有不同CV风险因素、既往治疗经历和年龄各异的IBD患者，乌帕替尼的获益-风险特征是否一致？这正是本研究旨在解答的核心问题。

为了全面评估乌帕替尼在不同患者亚组中的表现，研究人员对乌帕替尼治疗CD和UC的IIb/III期临床试验数据进行了探索性事后分析。这项分析涵盖了乌帕替尼临床开发项目中的关键研究：针对CD的U-EXCEED和U-EXCEL诱导研究以及U-ENDURE维持研究；针对UC的U-ACHIEVE和U-ACCOMPLISH诱导研究以及U-ACHIEVE维持研究。

研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计。CD患者接受乌帕替尼45mg(UPA45)或安慰剂治疗12周，UC患者治疗8周。达到临床缓解的患者随后进入52周维持期，随机接受乌帕替尼15mg(UPA15)、乌帕替尼30mg(UPA30)或安慰剂治疗。分析聚焦于三个关键亚组：CV风险(低 vs 高)、既往治疗失败状态(生物制剂经治失败[bio-IR] vs 非生物制剂经治失败[non-bio-IR])以及年龄(<50岁、50-64岁、≥65岁)。CV高风险定义为至少存在一项CV风险因素，包括年龄≥65岁、黑人种族、体重指数(BMI)≥30 kg/m²、当前或既往吸烟史等。研究评估了多种疗效终点和安全性事件，特别关注了特殊关注不良事件(AESI)，如严重感染、MACE、恶性肿瘤和静脉血栓栓塞事件(VTE)。统计分析包括计算率差及其95%置信区间(CI)，使用混合效应模型等评估治疗组与安慰剂组的差异。

3.2.1. 心血管风险(低 vs 高)

在CD和UC患者中，无论CV风险高低，乌帕替尼在诱导期和维持期均显示出优于安慰剂的疗效。在CD维持期，UPA15和UPA30相较于安慰剂，在低和高CV风险亚组中均显著改善了CDAI临床缓解、SF/APS临床缓解、内镜应答和内镜缓解等终点。UPA30通常表现出比UPA15更高的数值改善率。安全性方面，除了CD患者中UPA30组的带状疱疹和严重感染发生率略高外，乌帕替尼与安慰剂的AESI发生率在CV风险亚组中基本相当。

在UC维持期，UPA15和UPA30相较于安慰剂，在低和高CV风险亚组中也一致显示出临床获益，包括Adapted Mayo评分临床缓解、内镜改善和内镜缓解等。UPA30的疗效改善幅度通常更大。安全性方面，主要观察到乌帕替尼组的带状疱疹发生率高于安慰剂，其他AESI发生率相当。

3.2.2. 既往治疗失败

根据患者既往是否对生物制剂应答失败进行分析。在CD诱导期，乌帕替尼相较于安慰剂的疗效优势在bio-IR和TNF-IR亚组中比在non-bio-IR亚组中更为明显。在维持期，乌帕替尼的疗效获益在non-bio-IR、bio-IR和TNF-IR亚组中基本一致，UPA30的数值改善率通常高于UPA15。安全性方面，乌帕替尼组的带状疱疹发生率在bio-IR亚组中高于non-bio-IR亚组。在non-bio-IR亚组中，乌帕替尼组的严重感染发生率数值上高于安慰剂。

在UC患者中，乌帕替尼在诱导期和维持期对bio-IR、non-bio-IR和TNF-IR亚组均显示出疗效获益。维持期疗效在各亚组间相似。安全性方面，主要在bio-IR亚组中观察到乌帕替尼组的带状疱疹发生率高于安慰剂。

3.2.3. 年龄

按年龄分层分析显示，在CD和UC患者中，乌帕替尼在诱导期和维持期对所有年龄亚组(<50岁、50-64岁、≥65岁)均有效。在CD维持期，年龄<50岁的患者从UPA30治疗中获益最多。在UC维持期，年龄<65岁的患者从UPA30治疗中获益更多。安全性方面，在CD中，年龄<50岁的患者中UPA30组的带状疱疹发生率较高。在UC中，年龄<50岁的患者中乌帕替尼组的带状疱疹发生率较高，年龄50-64岁的患者中UPA30组的严重感染发生率数值上较高。年龄≥65岁亚组的患者数量较少，结果需谨慎解读。

3.2.4. 总体人群

在CD和UC的总体人群中，乌帕替尼在诱导期和维持期均表现出良好的获益-风险特征。疗效方面显著优于安慰剂，且UPA30通常优于UPA15。安全性方面，除了乌帕替尼组的带状疱疹发生率较高，以及在CD维持期UPA30组的严重感染发生率数值上较高外，其他AESI（如MACE、VTE、恶性肿瘤）的发生率与安慰剂组相当。

本研究通过事后分析评估了乌帕替尼在IBD患者关键亚组中的获益-风险特征。结果显示，无论患者的CV风险状态、既往治疗经历或年龄如何，乌帕替尼在诱导和维持治疗中均表现出持续的临床获益，且安全性特征与总体人群基本一致。主要的安全信号是带状疱疹风险增加，以及在CD患者中观察到的严重感染风险略有升高，这些发现与JAK抑制剂类药物已知的安全性特征相符。值得注意的是，本研究中患者的水痘-带状疱疹病毒疫苗接种率较低，这可能部分解释了带状疱疹发生率较高的原因。

与在RA中观察到的JAK抑制剂安全性问题不同，本研究在IBD患者中未发现乌帕替尼与MACE、VTE或恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌[NMSC]除外）风险增加存在明确关联。这凸显了不同疾病背景下JAK抑制剂安全性可能存在差异，强调了针对特定疾病人群进行独立评估的重要性。

本研究也存在一些局限性。作为事后分析，其结论是探索性的。某些亚组（如年龄≥65岁）的患者数量有限，影响了结果的精确解读。约1年的治疗观察期可能不足以捕捉MACE或恶性肿瘤等具有较长潜伏期的安全性事件。随机对照试验的入排标准也可能限制结果在真实世界人群中的普适性。尽管如此，乌帕替尼长期扩展研究的数据显示其安全性特征与本研究结果一致。

综上所述，这项针对CV风险、既往治疗和年龄亚组的分析表明，乌帕替尼在治疗中重度活动性CD和UC时，在不同患者亚组中均表现出良好的获益-风险特征，为临床医生和患者在不同临床场景下使用乌帕替尼提供了重要的循证医学依据。这些发现进一步支持了乌帕替尼作为IBD有效治疗选择的价值，并强调了在决策过程中综合考虑患者个体特征的重要性。