《International Immunopharmacology》：Celastrol as a neuroprotective drug: current status and challenges
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神经退行性疾病治疗研究综述，总结celastrol通过抗炎、自噬-溶酶体途径激活和铁死亡抑制发挥神经保护作用，提出药代优化和临床验证是转化关键。
王晓|李伟|刘晓莉|梁杰|王洛阳|刘贵贤|刘毅|宋美英|李振|郭远珍|李帅|傅宁静|张蓓
中国山东省青岛市青岛大学基础医学院免疫学系，266071
摘要
全球范围内神经系统疾病发病率持续上升，给社会和经济带来了巨大负担。因此，迫切需要探索有效的治疗方法来缓解这些疾病。从中药雷公藤（Tripterygium wilfordii）中提取的celastrol在多项研究中显示出良好的神经保护作用，尤其对帕金森病、阿尔茨海默病和脊髓损伤等神经退行性疾病具有保护效果。celastrol发挥神经保护作用的靶点或途径多种多样。本文主要通过体内动物模型（如帕金森病小鼠模型、阿尔茨海默病小鼠模型）和体外细胞模型（如神经元细胞系、原代培养神经元）实验，全面总结了celastrol的神经保护机制。celastrol通过抑制炎症、激活自噬-溶酶体途径以及抑制铁死亡（ferroptosis）等途径发挥其神经保护作用。此外，我们还讨论了celastrol目前面临的问题及可能的解决策略。总体而言，这些发现表明celastrol具有成为治疗候选物的潜力，尽管仍需进一步优化药代动力学并开展临床验证。
引言
神经系统在调节身体功能中起着核心作用，主要由中枢神经系统（CNS）和周围神经系统（PNS）组成。神经系统疾病是涉及神经系统结构损伤和功能障碍的复杂疾病，不仅严重降低患者的生活质量，由于神经组织的再生能力较弱，还导致长期医疗需求。目前，神经系统疾病已成为全球公共卫生领域的重要挑战。
鉴于现有疗法的局限性，天然药物作为潜在替代方案受到越来越多的关注。其中，从中药雷公藤中提取的celastrol在多种疾病（包括癌症和某些代谢性疾病）中显示出治疗潜力[1,2]，并被认为是将传统药物转化为现代药物的五大最有前景的天然产物之一。越来越多的研究表明，celastrol在治疗神经系统疾病中也发挥着重要作用。尽管如此，其应用仍存在一些局限性。本文将系统回顾celastrol在神经系统疾病研究中的进展：首先概述其神经保护作用的核心机制；其次分析其当前应用中的主要挑战；最后提出针对性的对策，旨在为celastrol的临床开发和应用提供全面的理论基础和研究方向。
部分内容摘要
雷公藤中的celastrol
Celastrol是从中药雷公藤中提取的天然产物。它具有广泛的生物活性，包括强大的抗炎和抗肿瘤作用，在多个研究领域具有显著价值[3]。特别是在抗肿瘤方面，celastrol通过抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭、诱导细胞凋亡以及阻断细胞周期来发挥作用。这些作用涉及多种信号通路
celastrol的神经保护作用及机制
celastrol具有双重特性：高剂量时表现出抗肿瘤作用，低剂量时则具有抗炎和抗氧化作用。celastrol在调节细胞反应方面的多功能性取决于具体的实验条件和浓度（表1）。由于实验条件和模型的不同，celastrol的最佳剂量也存在差异。过去几十年中，人们对celastrol在神经系统疾病治疗中的新作用和机制有了深入理解，但仍存在一些局限性。
局限性
作为一种具有良好药用潜力的天然生物活性成分，celastrol在神经系统疾病治疗领域显示出显著疗效。它通过与多种细胞靶点的相互作用发挥治疗作用，为相关疾病的治疗提供了新的方向。然而，在从实验室研究走向临床应用之前，仍需解决许多关键问题。
毒性是主要障碍之一
结论与展望
神经系统疾病的发病率和致残率逐年上升，给社会带来了日益沉重的负担。作为有前景的治疗候选物，celastrol通过复杂的相互关联的机制对神经系统疾病发挥治疗作用，包括减轻炎症、激活自噬-溶酶体途径以及抑制铁死亡。然而，celastrol的临床转化面临一个关键瓶颈：治疗窗口较窄。
作者贡献声明
王晓：撰写初稿、验证、项目管理。李伟：撰写、审稿与编辑、验证、研究。刘晓莉：撰写、审稿与编辑、验证、研究。梁杰：数据可视化、研究。王洛阳：数据可视化、研究。刘贵贤：软件应用、研究。刘毅：软件应用、研究。宋美英：软件应用、研究。李振：软件应用、研究。郭远珍：软件应用、研究。李帅：软件应用、研究。
资助声明
本工作得到了中国山东省自然科学基金（项目编号81072398）的支持。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。所有作者均未从参与celastrol研究、开发或生产的机构获得任何资金、咨询费用或其他形式的支持。
