《International Immunopharmacology》：Amino acid transporter SLC7A11 functions in ferroptosis regulation and immune microenvironment in osteosarcoma
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骨肉瘤是常见原发恶性骨肿瘤，标准治疗（化疗+手术）5年生存率约60%，但存在化疗耐药和术后转移问题。本文系统评估SLC7A11在铁死亡相关通路（GPX4-GSH、FSP1-CoQ10、GCH1-BH4）及肿瘤免疫微环境（TAMs、T细胞）中的作用，总结靶向SLC7A11的抑制剂（小分子药、中药成分、非编码RNA等）协同调节铁代谢和免疫微环境，为优化联合化疗、开发个性化免疫治疗及靶向递送系统提供理论依据。
Xueru Jia|Yangyang Shi|Junchang Su|Yibo Zhou|Wei Li|Yajun Li|Baoshan Di|Fangyu An|Chunlu Yan
甘肃中医药大学基础医学院，中国甘肃省兰州市730000
摘要
骨肉瘤是最常见的原发性骨恶性肿瘤，具有高度恶性和侵袭性，对人类健康构成严重威胁。标准治疗方法是术前新辅助化疗（顺铂和多柔比星联合使用）结合手术切除，可使患者的5年生存率提高到约60%。然而，化疗耐药性、术后远处转移和不良反应是导致预后不良的关键因素，因此迫切需要新的精准治疗策略。SLC7A11是半胱氨酸-谷氨酸转运蛋白系统Xc-的核心功能亚基，是铁稳态的关键调节因子，并与肿瘤免疫微环境中各种免疫细胞的浸润和功能密切相关，从而影响骨肉瘤的进展和抗肿瘤免疫反应。靶向SLC7A11以同时调节铁稳态和重塑免疫微环境有望改善骨肉瘤的治疗效果。为了系统评估SLC7A11的调控机制和临床应用潜力，我们检索了2001年4月至2025年7月期间PubMed、Web of Science、Elsevier ScienceDirect等数据库中的相关文献，筛选并整合了关于SLC7A11、铁死亡和骨肉瘤免疫微环境的高质量研究。本综述重点探讨了SLC7A11在铁死亡相关通路（如GPX4-GSH、FSP1-CoQ10和GCH1-BH4通路）中的作用，以及肿瘤免疫微环境中的免疫细胞（如肿瘤相关巨噬细胞、TAMs和T细胞）的作用，分析了骨肉瘤发生的分子机制，并总结了针对SLC7A11的抑制剂（包括小分子化合物、中药活性成分、非编码RNA和纳米材料）对骨肉瘤的调控作用。本综述总结的SLC7A11靶向策略为临床转化提供了坚实的理论基础，例如优化联合化疗方案、开发个性化免疫疗法和构建靶向药物递送系统，有望有效提高骨肉瘤患者的疗效和预后。
部分摘录
前言
骨肉瘤（OS）是最常见的原发性骨恶性肿瘤，其中恶性间充质细胞会产生类似骨的组织或未成熟的骨组织[1]。该病在儿童、年轻人和老年人中更为常见[2]。普通人群和15-19岁年龄段的年发病率分别为每百万人2-3例和8-11例。在15-19岁年龄段，骨肉瘤占所有颅外肿瘤的15%。男性患者的发病率是女性的1.4倍
铁死亡（Ferroptosis）的调控
铁死亡在多种疾病中发挥着重要作用，主要涉及GPX4-GSH、FSP1-CoQ10和GCH1-BH4等通路。在GPX4-GSH通路中，辅酶（NAD(P)H）的减少促进了谷胱甘肽依赖性磷脂过氧化物酶4（GPX4）的还原，从而在Xc-系统中生成GSH，实现谷氨酸和半胱氨酸的转运。GSH的生成进一步抑制了铁依赖性的脂质活性氧氧化，发挥抗铁死亡作用。在FSP1-COQ10通路中，铁死亡抑制蛋白1
免疫微环境的组成与功能
研究人员越来越关注骨肉瘤的免疫微环境（TME），以了解其异质性、进展和转移机制，这有助于我们更好地理解这种高度侵袭性的肿瘤。骨肉瘤的微环境主要由成骨细胞、基质细胞、血管细胞和免疫细胞以及矿化的细胞外基质组成。大量的骨肉瘤微球在复杂且动态的骨微环境中增殖[83]。此外，骨肉瘤细胞还会影响微球的进展、凋亡和侵袭行为
SLC7A11调控铁死亡
SLC7A11是一种属于Xc?系统（氨基酸反向转运系统）的多通道跨膜蛋白[143,144]。SLC7A11在Xc?系统中介导半胱氨酸/谷氨酸的反向转运，促使Xc?系统将细胞外的半胱氨酸转运到细胞内，并将等量的细胞内谷氨酸转运到细胞外[145,146]。转运进入细胞的半胱氨酸会被还原为巯基丙氨酸，随后生成GSH。因此，Xc?系统和SLC7A11共同调节铁死亡过程
小分子化合物或药物
高效的小分子化合物或药物针对SLC7A11成为治疗肿瘤的新方向。SLC7A11抑制剂可促进肿瘤细胞中的铁死亡。几种获得美国食品药品监督管理局批准的SLC7A11抑制剂已用于临床或具有调节癌细胞中铁死亡的潜力[182]。柳氮磺吡啶是一种靶向SLC7A11的药物，最初用于治疗类风湿性关节炎等慢性炎症性疾病总结与展望
骨肉瘤是最常见的原发性骨恶性肿瘤，对人类健康构成严重威胁。目前，尽管手术结合化疗可使5年生存率达到约60%[14]，但化疗耐药性（由于多药耐药基因激活和氧化应激适应）和术后远处转移是导致预后不良的关键因素。此外，传统化疗缺乏肿瘤特异性，容易造成严重损伤
作者贡献声明
Xueru Jia：撰写初稿、数据可视化、实验设计、数据整理。Yangyang Shi：撰写初稿、数据可视化、实验设计、数据整理。Junchang Su：撰写初稿、数据可视化。Yibo Zhou：撰写初稿、数据可视化、实验设计、数据整理。Wei Li：撰写、编辑、数据可视化、实验设计。Yajun Li：撰写初稿、数据可视化、实验设计、数据整理。Baoshan Di：撰写、编辑
资助
本综述获得了甘肃省自然科学基金（项目编号24JRRA1018和24JRRA1026）、甘肃省教育学院教师创新基金项目（项目编号2025A-117）、甘肃省联合研究基金项目（项目编号24JRRA879）、甘肃省高等教育教学改革研究项目（项目编号GJJGB228）以及甘肃中医药大学教学研究与改革项目（项目编号YBXM-202332和ZHXM-202307）的资助。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
