DQ690018通过抑制Taf11 mRNA的2’-O-甲基化修饰来调节HIF1α的表达，并进而介导巨噬细胞的极化过程

《International Immunopharmacology》：DQ690018 regulated HIF1α expression and subsequently mediates macrophage polarization by inhibiting Taf11 mRNA 2’- O-methylation modification

piRNA DQ690018通过调控TAF11 mRNA的2’-O-甲基化水平影响巨噬细胞极化，抑制其表达促进M1型极化，过表达则抑制M1并增强M2极化，同时影响HIF1α信号轴，在肿瘤和骨关节炎模型中显示出双向调节作用。

　　宏观调控与免疫反应之间的关系是当前医学研究中的一个热点。在这项研究中，科学家们探讨了piRNA DQ690018在巨噬细胞极化过程中的作用及其潜在的调控机制。巨噬细胞作为免疫系统中的重要组成部分，其功能和行为在维持机体免疫平衡中起着关键作用。它们不仅能够吞噬和消化有害物质，还能通过识别和处理病原体来启动免疫反应。然而，巨噬细胞的极化状态会随着环境的变化而发生转变，这种转变在不同疾病状态下具有不同的生物学意义。

在健康状态下，巨噬细胞通常处于一种中性或未激活状态，称为M0型。当面对病原体或炎症刺激时，巨噬细胞可以极化为M1型或M2型。M1型巨噬细胞被称为经典激活型巨噬细胞，主要参与炎症反应和抗感染作用，其特征是表达CD80和CD86等表面标记分子，并分泌如IL-6、IL-12和TNF-α等促炎因子。相反，M2型巨噬细胞则表现出抗炎特性，通过释放IL-10、IL-13和TGF-β等因子，参与组织修复和免疫调节。这种动态的极化过程在多种疾病的发展过程中扮演着重要角色，例如关节炎、肿瘤和糖尿病等。

研究发现，DQ690018作为一种长度为28个核苷酸的piRNA，其表达水平在巨噬细胞极化过程中发生变化。通过对Raw264.7细胞进行实验，研究人员发现抑制DQ690018的表达会促进M1型巨噬细胞的极化，而过表达DQ690018则会抑制M1型极化，同时增强M2型的极化。这一结果表明，DQ690018可能在调控巨噬细胞极化方面发挥重要作用。此外，在体内实验中，研究人员使用了肿瘤模型和骨关节炎模型，以评估DQ690018对疾病进展的影响。结果显示，DQ690018的抑制能够减少肿瘤生长并减缓细胞增殖，而其过表达则在骨关节炎模型中显示出增强抗炎效果的趋势。

为了进一步揭示DQ690018在调控巨噬细胞极化中的具体机制，研究人员采用了一系列分子生物学技术。其中包括mRNA测序、荧光素酶报告基因实验和RNA稳定性分析。这些实验表明，DQ690018通过调控Taf11 mRNA的2’-O-甲基化修饰，影响其稳定性和表达水平，从而调节TAF11和HIF1α之间的信号轴。TAF11是转录因子的一部分，而HIF1α则与细胞的代谢和适应性有关，特别是在缺氧环境下。通过调节这两个因子的表达，DQ690018可能影响巨噬细胞在M1和M2状态之间的转换，进而对炎症和免疫反应产生深远影响。

在肿瘤环境中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）常常表现出M2型的特征，这种免疫抑制性表型有助于肿瘤的生长、血管生成和转移。TAMs通过促进血管生成和抑制免疫反应，为肿瘤提供了一个有利的微环境。而在骨关节炎中，滑膜和软骨下区域的慢性低度炎症和组织重塑现象显著，巨噬细胞在此过程中发挥着重要作用。它们不仅参与细胞因子的产生，还影响软骨基质的代谢、疼痛感知和纤维化。M1/M2巨噬细胞的转换与疾病的活动性和修复过程密切相关，这使得研究巨噬细胞极化机制对于理解这些疾病的发展具有重要意义。

值得注意的是，小非编码RNA（sncRNAs）如微小RNA（miRNA）和piwi-相互作用RNA（piRNA）在调控巨噬细胞行为和组织微环境方面发挥着关键作用。这些RNA分子能够通过不同的机制影响炎症信号传导、细胞增殖和凋亡以及基质动态变化。在癌症研究中，piRNA的表达水平在多种肿瘤类型中发生变化，并且与细胞迁移、增殖和患者预后密切相关。例如，piRNA-823的沉默会导致凋亡相关基因的高表达，而piRNA-651的表达水平降低则与较差的生存率相关。此外，一些piRNA如hsa_piR_019949和mmu_piR_037459在骨关节炎模型中显示出调节软骨代谢和减轻软骨退化的作用。

这些发现表明，piRNA在癌症和骨关节炎的发展过程中具有重要的调控作用。通过调控巨噬细胞的极化状态，piRNA可能影响免疫反应的平衡，从而在疾病的进展和治疗中起到关键作用。因此，研究piRNA在巨噬细胞极化中的具体作用不仅有助于理解这些疾病的发病机制，还可能为开发新的治疗方法提供新的思路。

研究团队采用了一系列实验方法，包括流式细胞术、定量PCR和Western blotting，以评估巨噬细胞表面标记物的表达以及基因调控情况。在实验中，通过使用DQ690018的抑制剂和模拟物，研究人员能够观察到DQ690018在巨噬细胞极化过程中的具体影响。结果表明，DQ690018的表达水平与巨噬细胞的极化状态之间存在密切联系，这可能为未来研究piRNA在免疫调控中的作用提供新的方向。

此外，研究团队还进行了体内实验，以评估DQ690018在肿瘤和骨关节炎模型中的功能影响。这些实验不仅验证了DQ690018在调控巨噬细胞极化方面的潜在作用，还进一步揭示了其在不同疾病模型中的具体表现。例如，在肿瘤模型中，DQ690018的抑制能够显著减少肿瘤的生长和细胞增殖，而在骨关节炎模型中，其过表达则表现出增强抗炎效果的趋势。这些结果提示，DQ690018可能在不同的疾病环境中具有不同的调控功能，这为理解其作用机制提供了新的视角。

在分子机制方面，研究人员通过mRNA测序、荧光素酶报告基因实验和RNA稳定性分析等技术，发现DQ690018能够通过调控Taf11 mRNA的2’-O-甲基化修饰，影响其稳定性和表达水平。这种调控机制可能涉及RNA修饰酶的活性变化，以及这些修饰对RNA降解和翻译效率的影响。通过这一过程，DQ690018可能影响TAF11和HIF1α之间的信号轴，从而改变巨噬细胞在M1和M2状态之间的转换。这种信号轴的调控可能在多种疾病中具有重要的生物学意义，特别是在免疫调节和炎症反应的背景下。

综上所述，这项研究揭示了piRNA DQ690018在调控巨噬细胞极化中的重要作用，并为理解其在免疫相关疾病中的潜在治疗价值提供了新的见解。研究结果不仅加深了我们对巨噬细胞极化机制的理解，还可能为开发针对piRNA的治疗策略提供理论依据。未来的研究可以进一步探讨DQ690018在不同疾病模型中的具体作用，以及其与其他调控因子之间的相互作用，从而为相关疾病的治疗和预防提供更加全面的科学支持。