Sirtuin 6激活剂UBCS039通过激活肝脏X受体（liver X receptor）的脱乙酰化作用，改善肝脏中的脂质生成过程

《International Immunopharmacology》：Sirtuin 6 activator UBCS039 ameliorates hepatic lipogenesis through liver X receptor deacetylation

SIRT6激活剂UBCS039通过抑制LXR-SREBF1通路减少肝细胞脂质积累和炎症，缓解小鼠肝脂肪变性。

　　SIRT6在肝脏脂质生成中的作用以及其激活剂UBCS039的潜力引起了科学界的广泛关注。研究表明，SIRT6作为一种组蛋白去乙酰化酶，能够通过调控关键的转录因子，如肝脏X受体（LXR）和甾醇调节元件结合转录因子1（SREBF1），从而影响肝脏脂质生成。在非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）患者中，LXR调控的脂质生成基因表现出显著的上调趋势，这提示LXR在脂质积累过程中扮演了重要角色。然而，尽管SIRT6在调控脂质生成方面具有潜力，目前尚无能够有效抑制脂质生成并改善脂肪性肝病的SIRT6激活剂被开发出来。

本研究聚焦于UBCS039这一选择性的SIRT6激活剂，评估其对肝脏细胞脂质生成基因表达和炎症反应的影响。通过对公开的RNA测序数据进行分析，研究人员发现，在NAFLD患者的肝脏中，LXR调控的脂质生成基因表达水平明显升高。这表明LXR在脂质积累过程中具有关键作用。进一步的实验表明，LXR激动剂可以促进LXR的表达及其下游的脂质生成调控因子SREBF1的表达，而UBCS039的预处理则显著抑制了这一过程。UBCS039通过促进LXR的去乙酰化，降低了其转录活性，从而抑制了SREBF1的表达。这种抑制作用在肝脏细胞中表现为对脂质生成相关基因的表达下调，以及对脂质积累的抑制。

此外，UBCS039还能够抑制由脂多糖、棕榈酸和叔丁基过氧化物等诱导的NF-κB p65的表达，这些物质共同模拟了与脂肪性肝病相关的脂毒性炎症条件。研究发现，UBCS039在小鼠体内能够有效减轻由LXR激动剂引起的肝脂肪变性，这进一步验证了其在脂质生成和炎症调控中的作用。研究还指出，SIRT6的敲除能够逆转UBCS039对LXR和SREBF1的抑制效果，这表明UBCS039通过激活SIRT6来抑制LXR–SREBF1通路。因此，UBCS039可能成为治疗脂肪性肝病的一种有前景的策略。

在肥胖和胰岛素抵抗等关键风险因素的背景下，MASLD的发病机制涉及肝脏脂肪的过度积累，进而导致脂毒性效应。这些效应不仅损害肝脏细胞，还可能引发炎症反应，促进脂肪性肝病向更严重的阶段发展。因此，及时干预肝脏脂肪的沉积，尤其是在MASLD的早期阶段，对于预防需要肝脏移植的终末期肝病至关重要。研究表明，SIRT6在多种生物学过程中具有重要作用，包括衰老、氧化应激、DNA修复、自噬和炎症调控。这些作用使得SIRT6成为治疗MASLD的一个潜在靶点。

在脂质代谢方面，SIRT6能够通过去乙酰化作用直接调控LXR、SREBF1和糖响应元件结合蛋白（ChREBP），这些蛋白在肝脏脂质生成中起着关键作用。通过激活SIRT6，UBCS039能够有效抑制肝脏脂肪的生成，同时减少与脂毒性相关的炎症反应。这表明，SIRT6的激活可能在预防和治疗脂肪性肝病方面具有重要的临床意义。研究还指出，SIRT6的激活不仅能够改善肝脏的脂质代谢，还可能对肝脏纤维化等其他病理过程产生积极影响。

UBCS039作为选择性的SIRT6激活剂，已经被证明在多种生物学过程中具有显著的调控作用。例如，它能够促进人类癌细胞和小鼠肺泡巨噬细胞中的自噬反应，这有助于细胞的自我更新和代谢平衡。在小鼠模型中，UBCS039能够显著减少急性肾损伤期间的脂质积累和细胞凋亡，同时减轻顺铂诱导的肾毒性。此外，UBCS039还能够改善糖尿病肾病中的足细胞损伤，这表明其在肾病治疗中也具有潜力。在炎症调控方面，UBCS039能够促进M2巨噬细胞的极化，这有助于抗炎反应的增强。同时，它还能通过增强I型干扰素反应来提高抗病毒的先天免疫能力。

在肝脏疾病的研究中，UBCS039被发现能够通过抑制NF-κB通路和调节NRF2通路来减轻由硫代乙酰胺诱导的急性肝损伤。这些作用进一步表明，UBCS039不仅在脂质代谢方面具有调控作用，还在炎症反应的调控中发挥重要作用。因此，UBCS039可能成为一种多功能的治疗药物，适用于多种代谢相关疾病。

在MASLD的发病机制中，脂质代谢紊乱是导致肝脏脂肪积累和炎症反应的关键因素。研究发现，肥胖和胰岛素抵抗等条件能够通过增加内源性LXR配体的产生，促进胰岛素介导的肝脏脂质生成。这提示LXR在脂质代谢中的重要性。然而，LXR的激活不仅导致脂质生成基因的上调，还可能引发炎症反应，从而促进脂肪性肝病的发展。因此，抑制LXR的激活，同时减少其下游的脂质生成调控因子的表达，可能是治疗MASLD的一个有效策略。

通过激活SIRT6，UBCS039能够有效抑制LXR的转录活性，从而减少其下游的脂质生成调控因子的表达。这不仅有助于减轻肝脏脂肪的积累，还能降低与脂毒性相关的炎症反应。因此，UBCS039可能成为一种具有潜力的药物，用于治疗脂肪性肝病。研究还指出，SIRT6的激活可能对其他与代谢相关的疾病，如糖尿病和心血管疾病，也具有一定的治疗作用。

在实验研究中，研究人员利用公开的RNA测序数据，分析了206名NAFLD患者和10名健康对照的肝脏样本。通过比较不同阶段的纤维化患者的基因表达情况，研究人员发现LXR调控的脂质生成基因在NAFLD患者中表现出显著的上调趋势。这表明LXR在脂质积累过程中起着关键作用。进一步的实验表明，LXR激动剂能够促进LXR的表达及其下游的脂质生成调控因子SREBF1的表达，而UBCS039的预处理则能够显著抑制这一过程。这表明UBCS039可能通过激活SIRT6来抑制LXR的活性，从而减少脂质生成。

在肝脏细胞中，UBCS039能够抑制LXR的转录活性，同时减少其下游的脂质生成调控因子的表达。这种抑制作用表现为对脂质生成相关基因的表达下调，以及对脂质积累的抑制。此外，UBCS039还能够抑制由脂多糖、棕榈酸和叔丁基过氧化物等诱导的NF-κB p65的表达，这些物质共同模拟了与脂肪性肝病相关的脂毒性炎症条件。这说明UBCS039可能通过多种机制来抑制炎症反应，从而改善脂肪性肝病的病理状态。

在临床研究中，研究人员还发现UBCS039能够有效减轻由LXR激动剂引起的肝脂肪变性，这进一步验证了其在脂质代谢和炎症调控中的作用。此外，SIRT6的激活还能够通过抑制NF-κB通路和调节NRF2通路来减轻肝脏损伤，这表明UBCS039可能在多种肝脏疾病中具有治疗潜力。研究还指出，SIRT6的激活不仅能够改善肝脏的脂质代谢，还可能对肝脏纤维化等其他病理过程产生积极影响。

综上所述，UBCS039作为一种选择性的SIRT6激活剂，能够通过抑制LXR的活性和下游的脂质生成调控因子的表达，从而减少肝脏脂肪的积累和炎症反应。这表明UBCS039可能成为治疗脂肪性肝病的一种有前景的策略。同时，UBCS039在多种代谢相关疾病中的应用潜力也值得进一步研究。未来的研究可以探索UBCS039在不同疾病模型中的作用，以及其在临床中的应用前景。