《International Journal of Gynecological Cancer》：First-Line Lenvatinib Plus Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Advanced Endometrial Cancer: 1-Year Follow-Up After Final Analysis of the ENGOT-en9/LEAP-001 Phase 3 Trial
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晚期子宫鳞癌患者III期随机对照试验（NCT03884101）显示仑伐替尼联合帕博利珠单抗与顺铂联合卡铂相比，MMR阳性患者无进展生存期略优，dMMR患者各项生存指标均显著改善，但主要终点未达统计学差异。安全性一致，无新风险信号。
克里斯蒂安·马特（Christian Marth）|理查德·G·摩尔（Richard G. Moore）|马里乌什·比钦斯基（Mariusz Bidziński）|范达·萨卢塔里（Vanda Salutari）|厄兹登·阿尔通达格（?zden Altunda?）|玛丽亚·赫苏斯·鲁比奥（Maria Jesús Rubio）|塔利·莱维（Tally Levy）|艾莉森·斯蒂莉（Alison Stillie）|克里斯托夫·沃尔斯特克（Christof Vulsteke）|拉尔夫·维特勒（Ralf Witteler）|有吉·有吉（Kazuya Ariyoshi）|吴晓华（Xiaohua Wu）|索菲亚·弗伦扎斯（Sophia Frentzas）|安德烈·马塔尔（André Mattar）|布莱恩·M·斯洛莫维茨（Brian M. Slomovitz）|斯蒂芬妮·勒鲁（Stephanie Lheureux）|陈晓军（Xiaojun Chen）|长谷川康成（Kosei Hasegawa）|曼努埃尔·马加利亚内斯（Manuel Magallanes）|崔哲勋（Chel Hun Choi）|维基·麦克（Vicky Makker）
奥地利因斯布鲁克医科大学妇产科（Department for Gynecology and Obstetrics, Medical University of Innsbruck, Innsbruck, Austria）
摘要 目的 ENGOT-en9/LEAP-001三期试验（NCT03884101）比较了一线治疗中乐伐替尼+帕博利珠单抗（len+pembro）与卡铂+紫杉醇的组合，结果显示在晚期/复发性子宫内膜癌患者中，该组合未能达到预先设定的总生存期或无进展生存期的统计标准。本文报告了额外一年随访后的结果（总中位生存时间为54.5个月[范围：46.5–69.0个月]）。
方法 符合条件的参与者为患有III期至IV期或复发性、组织学确诊的子宫内膜癌的成年女性。根据实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1版，必须存在可测量或不可测量的疾病，并且通过盲法独立中心审查确认存在影像学上的疾病。参与者以1:1的比例被随机分配到乐伐替尼+帕博利珠单抗组或化疗组（卡铂+紫杉醇）。主要终点为通过盲法独立中心审查确定的总生存期和无进展生存期。次要终点包括通过盲法独立中心审查确定的客观反应率及安全性。
结果 在具有错配修复功能（pMMR）的子宫内膜癌患者中，乐伐替尼+帕博利珠单抗组的中位总生存期为30.9个月（95%置信区间：25.4–37.6个月），而化疗组为29.4个月（95%置信区间：26.2–34.8个月）（风险比[HR]为0.99 [95%置信区间：0.82–1.21]）；在所有患者中，乐伐替尼+帕博利珠单抗组的中位总生存期为37.9个月（95%置信区间：32.2–43.0个月），化疗组为32.3个月（95%置信区间：27.2–35.7个月）（HR为0.91 [95%置信区间：0.77–1.09]）；在具有错配修复缺陷（dMMR）的子宫内膜癌患者中，两组均未达到预定的生存期（HR为0.60 [95%置信区间：0.39–0.93]）。无进展生存期的相应结果分别为：乐伐替尼+帕博利珠单抗组为9.6个月（95%置信区间：8.2–11.9个月），化疗组为10.2个月（95%置信区间：8.4–10.5个月）（HR为1.01 [95%置信区间：0.83–1.22]）；乐伐替尼+帕博利珠单抗组为12.5个月（95%置信区间：10.3–15.1个月），化疗组为10.2个月（95%置信区间：8.4–10.4个月）（HR为0.92 [95%置信区间：0.77–1.10]）；乐伐替尼+帕博利珠单抗组为31.8个月（95%置信区间：22.5–），化疗组为9.0个月（95%置信区间：8.2–17.1个月）（HR为0.62 [95%置信区间：0.41–0.93]）。客观反应率分别为：乐伐替尼+帕博利珠单抗组50.6%，化疗组54.7%；乐伐替尼+帕博利珠单抗组55.7%，化疗组55.5%；乐伐替尼+帕博利珠单抗组72.0%，化疗组58.0%。未发现新的安全问题。结果与最终分析一致。
结论 即使在额外一年的随访中，具有错配修复功能（pMMR）、所有患者（all-comers）和具有错配修复缺陷（dMMR）的子宫内膜癌患者群体中，乐伐替尼+帕博利珠单抗仍显示出抗肿瘤活性。但由于本研究的探索性质，这些结果应谨慎解读。
试验注册 ClinicalTrials.gov编号：NCT03884101
引言 ENGOT-en9/LEAP-001三期试验比较了一线治疗中乐伐替尼+帕博利珠单抗（len+pembro）与卡铂+紫杉醇在治疗晚期子宫内膜癌方面的效果。1 该试验未能达到预定的总生存期或无进展生存期改善的统计标准。然而，观察到乐伐替尼+帕博利珠单抗组的缓解持续时间更长。2 与之前的数据相比，未发现乐伐替尼+帕博利珠单抗与化疗组合新的安全问题。3, 4, 5, 6 无论错配修复（MMR）状态如何，乐伐替尼+帕博利珠单抗的安全性特征均保持一致。2 本文报告了额外一年随访后的结果。
方法部分 ENGOT-en9/LEAP-001试验的方法（ClinicalTrials.gov 1 ，详细信息见在线方案。参与者为患有III期至IV期或复发性、组织学确诊的子宫内膜癌的成年女性。根据实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1版，必须存在可测量或不可测量的疾病，并且通过盲法独立中心审查确认存在影像学上的疾病。 参与者以1:1的比例被随机分配到乐伐替尼20毫克口服组
参与者 共有842名参与者被随机分配到乐伐替尼+帕博利珠单抗组（n=420）或化疗组（n=422）；其中642人的肿瘤具有错配修复功能（pMMR），200人的肿瘤具有错配修复缺陷（dMMR）（见图S1）。从随机分组到数据截止日期（2025年2月5日）的中位时间分别为乐伐替尼+帕博利珠单抗组54.5个月（范围：46.6–69.0个月）和化疗组54.6个月（范围：46.5–68.8个月）。两组在人口统计学特征和基线疾病特征方面相似（见表S1）。
疗效 在中期分析、最终分析以及额外一年随访后的疗效结果
主要结果总结 在额外一年的随访后，具有错配修复功能（pMMR）的子宫内膜癌患者中，乐伐替尼+帕博利珠单抗组与卡铂+紫杉醇组在总生存期、无进展生存期和无进展生存期方面表现相似，且乐伐替尼+帕博利珠单抗组的缓解持续时间在数值上更长。在具有错配修复缺陷（dMMR）的子宫内膜癌患者中，乐伐替尼+帕博利珠单抗组在总生存期、无进展生存期和无进展生存期方面的风险比（HR）均低于化疗组。
结论 在这项针对晚期或复发性子宫内膜癌患者的ENGOT-en9/LEAP-001试验的探索性分析中，一线治疗中乐伐替尼+帕博利珠单抗与卡铂+紫杉醇相比，在具有错配修复功能（pMMR）和所有患者（all-comers）的群体中显示出相似的总生存期和无进展生存期；在具有错配修复缺陷（dMMR）的群体中，额外一年随访后也显示出改善。在所有三个群体中，乐伐替尼+帕博利珠单抗组的缓解持续时间在数值上更长。
作者贡献声明 迭戈·卢卡斯·凯恩（Diego Lucas Kaen）： 撰写、审稿与编辑、研究、数据分析。玛丽亚·沙尔科娃（Mariia Shalkova）： 撰写、审稿与编辑、研究、数据管理。莉莉·姚（Lili Yao）： 撰写、审稿与编辑、数据分析。理查德·G·摩尔（Richard G. Moore）： 撰写、审稿与编辑、研究、数据分析。凯伦·卡杜（Karen Cadoo）： 撰写、审稿与编辑、研究、数据管理。克里斯蒂安·马特（Christian Marth）： 撰写、审稿与编辑、初稿撰写、研究、数据分析。
数据共享声明 默克雪兰德有限公司（Merck Sharp & Dohme LLC），作为默克公司（Merck & Co., Inc.）的子公司，位于美国新泽西州拉韦（Rahway），致力于为合格的科学研究人员提供公司临床试验的匿名数据和临床研究报告，以支持合法的科学研究。默克雪兰德有限公司也有责任保护试验参与者的权利和隐私，并为此制定了程序来评估和满足分享公司临床试验数据的请求。
资助 本研究得到了美国新泽西州纳特利（Nutley）的Eisai公司和美国新泽西州拉韦的默克雪兰德有限公司的资助。资助方参与了研究设计、数据收集与分析、报告撰写以及决定提交文章发表的决策。
利益冲突声明 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益和个人关系：
克里斯蒂安·马特（Christian Marth）： 来自阿斯利康（AstraZeneca）、葛兰素史克（GSK）和默克雪兰德有限公司的酬金；在默克雪兰德有限公司、葛兰素史克有限公司和艾伯维（AbbVie）担任咨询或顾问职务；来自罗氏（Roche）和阿斯利康的差旅费、住宿费和费用。
理查德·G·摩尔（Richard G. Moore）： 在Fujirebio Diagnostics Inc.担任咨询或顾问职务。
马里乌什·比钦斯基（Mariusz Bidziński）： 无需要声明的利益。
范达·萨卢塔里（Vanda Salutari）： 在默克雪兰德有限公司、葛兰素史克有限公司、艾伯维有限公司和Eisai有限公司的顾问委员会任职。
致谢 我们感谢参与者及其家人和护理人员的参与，以及所有研究人员和现场工作人员的支持。医学写作工作由ICON plc（美国宾夕法尼亚州布鲁贝尔，Blue Bell）的丽莎·丹尼（Lisa Denny, PhD）协助完成。该工作得到了默克雪兰德有限公司的资助。
