组织学与生物标志物整合预测甲状旁腺肿瘤临床结局：一项多中心研究

《European Journal of Endocrinology》：Integrating Histology and Biomarkers to Predict Clinical Outcomes in Parathyroid Tumors: A Multicenter Study

本研究针对甲状旁腺肿瘤（特别是非典型腺瘤APT与癌PC）临床行为预测困难的问题，通过多中心回顾性队列分析，开发了整合组织学亚型与免疫组化标志物（parafibromin、Ki-67、galectin-3、PGP9.5）的复合风险评分（0-5分）。结果显示，该评分与术前PTH/钙水平、术后低钙血症及持续性甲状旁腺功能亢进独立相关（AUC 0.78-0.81），显著优于单纯组织学分类。这一评分系统为甲状旁腺肿瘤的生物学行为评估提供了可重复的量化工具，有助于临床风险分层和个体化管理。

　　

在内分泌外科领域，原发性甲状旁腺功能亢进（PHPT）作为高钙血症的常见病因，其诊疗始终伴随着一个核心挑战：如何准确预测甲状旁腺肿瘤的临床行为？尽管世界卫生组织（WHO）2022年分类系统将甲状旁腺肿瘤划分为典型腺瘤（TA）、非典型甲状旁腺肿瘤（APT）和甲状旁腺癌（PC）三大类别，但临床实践表明，单纯依靠组织学形态往往难以可靠预测患者的术后结局。尤其对于APT这类“灰色地带”病变，其与PC的生物学行为存在显著重叠，而传统分类对术后低钙血症、疾病持续等并发症的预测能力有限。这种不确定性直接影响了临床决策——是否需要对APT患者实施更广泛的手术切除？如何预判PC患者术后钙代谢紊乱的风险？这些问题凸显出现有分类系统在捕捉肿瘤生物学异质性方面的不足。

为突破这一瓶颈，研究团队将目光投向免疫组织化学标志物。既往研究表明，parafibromin丢失、Ki-67指数升高、galectin-3和PGP9.5过表达等分子特征与甲状旁腺肿瘤的侵袭性相关，但这些标志物多被孤立研究，缺乏系统整合。能否通过组合这些标志物与组织学信息，构建一个更具预测效力的风险评估体系？这正是发表于《European Journal of Endocrinology》的最新研究试图解答的科学问题。

研究人员设计了一项多中心回顾性队列研究，纳入了2000-2021年间西班牙安达卢西亚地区三家三级医院收治的139例PHPT患者，包括90例TA、20例APT和29例非转移性PC。所有病例均经三位病理学家依据WHO标准独立复核确诊。研究重点评估了四项临床结局：术前最高甲状旁腺激素（PTH）与血钙水平、术后72小时内低钙血症（校正钙<8.4 mg/dL）、以及术后6个月持续性甲状旁腺功能亢进（钙与PTH未达标且维生素D充足）。核心创新点在于构建了一个0-5分的复合风险评分系统，每项 adverse 特征计1分：APT或PC组织学、parafibromin丢失、Ki-67≥3%、galectin-3>30%、PGP9.5>50%。

关键技术方法包括：多中心病例纳入与匹配（TA按2:1比例匹配性别、诊断时间与年龄）；中央化病理复核（HE染色与免疫组化染色在Ventana BenchMark ULTRA系统标准化完成）；风险评分构建与验证（采用未加权加法模型，并与系数加权模型比较）；统计建模（多变量逻辑回归与线性回归分析模型区分度与校准度）。

患者与病变分类特征

队列中64.7%为女性，平均年龄58.3±13.6岁。PC患者肿瘤体积最大（3.4±2.1 cm），且更常伴有囊性变（63.2%）、钙化（26.3%）与分叶状轮廓（33.3%）。组织学上，PC均显示包膜浸润（100%）与邻近结构侵犯（86.2%），而APT以宽大纤维带（75%）和实性生长模式（70%）为特征。免疫组化显示，parafibromin丢失在PC中达24.1%，Ki-67≥3%在APT与PC中分别为25%与31%，显著高于TA。

病变类型与临床结局的关联

术前PTH与血钙水平在APT（569.8 pg/mL、12.92 mg/dL）和PC（632.7 pg/mL、13.14 mg/dL）间无统计学差异，但均显著高于TA（272.8 pg/mL、11.5 mg/dL）。术后低钙血症发生率在TA仅3.3%，而APT与PC分别跃升至29.4%与23.1%；持续性甲状旁腺功能亢进在TA为10.6%，在APT与PC则高达37.5%与42.9%。值得注意的是，APT与PC在所有结局指标上均无显著差异，提示二者临床行为的连续性。

风险评分的预测效能

评分分布显示TA集中于0-1分，APT与PC多分布于2-5分且存在重叠。每增加1分，术前血钙上升0.339 mg/dL（p=0.016），术后低钙血症风险翻倍（OR=2.00），持续性病变风险增加87%（OR=1.87）。评分≥4分时，低钙血症发生率高达53%，持续性病变达45%。多变量模型显示评分独立于年龄、性别与慢性肾病，且区分度优异（低钙血症AUC=0.827，持续性病变AUC=0.885）。

讨论与意义

本研究证实了甲状旁腺肿瘤生物学行为的连续性特征，挑战了传统分类的离散界限。风险评分通过整合组织学与分子标志物，实现了对肿瘤侵袭性的量化评估，其线性关联模式为临床决策提供了直观工具。尤其对于APT和局限性PC，评分系统有助于识别高危患者，指导更密切的术后监测或辅助治疗决策。尽管存在部分数据缺失（如6个月结局约40%）和未纳入分子标志（如CDC73突变）等局限，但其多中心设计、中央化病理复核和临床导向的结局指标选择，显著提升了结果的可靠性与泛化能力。

未来研究需在独立队列中验证该评分，并探索其对于随访强度、再手术指征等临床决策的指导价值。这项工作的核心意义在于将病理诊断从单纯的分类工具，升级为能够动态反映肿瘤生物学行为的预测系统，为甲状旁腺肿瘤的精准医疗实践奠定了重要基石。