法国儿童内脏利什曼病的诊疗现状：一项全国性回顾性研究揭示诊断延迟与治疗多样性

《Open Forum Infectious Diseases》：Diagnosis and Management of Visceral Leishmaniasis in Children: A French Retrospective Study

本研究针对高收入国家儿童内脏利什曼病(VL)数据匮乏的现状，对2012-2022年间法国大学医院收治的63例患儿进行回顾性分析。研究发现诊断中位延迟长达20天，44%患儿并发噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)，且诊断方法中骨髓涂片、骨髓实时荧光定量PCR(qPCR)和血液qPCR的阳性率分别为64%、90%和96%。所有患儿均接受脂质体两性霉素B治疗，但方案多达10种。研究强调了血液与骨髓qPCR联用的诊断价值，并呼吁标准化治疗方案与随访。

　　

在地中海沿岸的阳光下，一种由白蛉叮咬传播的寄生虫病——内脏利什曼病(Visceral Leishmaniasis, VL)，虽然被列为被忽视的热带病，却在法国这片高收入国家的土地上悄然发生。尽管法国本土，特别是地中海区域，是婴儿利什曼原虫(Leishmania infantum)的流行区，但内脏利什曼病依然罕见，且主要影响免疫缺陷人群。在免疫正常的患者中，高达40%是六岁以下的儿童。然而，近年来关于高收入国家儿童VL的临床表现、诊断、治疗和随访的最新数据十分有限。更棘手的是，非典型症状常常导致误诊，造成治疗延迟和不必要的检查。为了填补这一知识空白，理清法国儿童VL的真实情况，由Justine de Larminat医生牵头，联合法国多家大学医院的研究团队，进行了一项大规模的全国性回顾性研究，相关成果发表在《Open Forum Infectious Diseases》上。

研究人员为了全面了解法国儿童VL的诊疗现状，采用了多种关键方法。他们首先通过法国利什曼病国家参考中心(National Reference Center for Leishmaniasis, NRCL)和22所法国大学医院的寄生虫学实验室数据库，回顾性识别了2012年1月1日至2022年8月31日期间确诊的所有18岁以下VL患儿。诊断金标准是骨髓涂片镜检发现利什曼原虫，或血液/骨髓样本的利什曼原虫实时荧光定量PCR(real-time PCR, qPCR)呈阳性。该研究广泛收集了患儿的人口统计学特征、病史、临床表现、实验室检查结果、寄生虫学检测方法、治疗方案及随访数据，并依据HLH 2024标准来定义噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, HLH)。统计分析则利用R软件完成。

研究人群

研究期间共初步识别出73名患儿，最终有63名(86.3%)被纳入分析。患儿的中位年龄为2岁，男女比例为1.25。值得注意的是，男孩的中位年龄(4岁)显著大于女孩(1.3岁)。在地域分布上，57.1%的患儿(36例)为本土感染，主要居住在法国南部；33.3%(21例)为输入性病例，旅行目的地包括西班牙、摩洛哥等；其余9.5%的患儿旅行史兼有法国南部和其他境外流行区。

临床表现

发热是最常见的症状，高达92.1%的患儿出现发热，其中34.5%为持续时间超过15天的 prolonged fever ( prolonged fever )。61.9%的患儿一般状况受损。脾肿大(splenomegaly)发生率为74.6%，肝肿大(hepatomegaly)为46.0%，且肝肿大总是与脾肿大并存。没有患儿出现皮肤变黑。研究还发现，无脾肿大患儿的诊断延迟中位数达29天。绝大多数患儿无免疫抑制基础病，但报道了一例非常罕见的经母婴传播的先天性VL病例，其母亲患有艾滋病(AIDS)并伴有慢性L. infantum感染。另有2例患儿合并自身免疫性疾病。

基线生物学数据

血液学异常非常普遍：95.2%的患儿贫血，90.5%血小板减少，77.8%白细胞减少，73.0%中性粒细胞减少。79.4%的患儿表现为全血细胞减少(pancytopenia)。90.5%的患儿存在生物学炎症综合征(C-reactive protein, CRP > 5 mg/L)。49.2%的患儿出现肝细胞损伤(hepatic cytolysis)。一个重要的发现是，38.1%的患儿(24例)符合HLH诊断标准，并且年龄≤2岁的患儿发生HLH的风险显著更高(比值比OR=6.3)。

寄生虫学诊断

在诊断方法上，传统骨髓涂片的阳性率仅为64%(37/58)。相比之下，骨髓qPCR的阳性率高达90%(38/42)，血液qPCR的阳性率更是达到96%(45/47)。有42%的患儿骨髓涂片阴性但骨髓qPCR阳性。特别重要的是，所有同时接受了血液和骨髓qPCR检测的患儿(30例)，至少有一项检测结果为阳性，联合诊断的灵敏度达到100%。血清学检查(IgM)的阳性率为95.5%(42/44)。在19例进行虫种鉴定的患儿中，全部鉴定为利什曼 infantum。

治疗管理

所有患儿均接受了脂质体两性霉素B(liposomal amphotericin B)治疗。然而，治疗方案呈现出高度的多样性，共使用了10种不同的给药方案，累积剂量从18 mg/kg到30 mg/kg不等，治疗持续时间从2天到8天不等。15.9%的患儿(其中80%合并HLH)额外接受了皮质类固醇(corticosteroids)治疗。治疗耐受性良好，未见不良反应报告。

患者随访与复发

患儿的中位随访时间为2.8个月。绝大多数患儿在治疗后数天内临床症状迅速改善，无死亡病例。有4例患儿(6.3%)出现复发，中位复发时间为治疗后5个月。其中3例有症状，1例仅为无症状的生物学异常。有1例4岁女童在治疗后2个月和6个月出现两次无症状复发，仅表现为qPCR低水平阳性和轻度肝细胞损伤，但未经过再次治疗而自行康复。

研究的讨论部分深入剖析了上述发现的意义。长达20天的诊断延迟凸显了在非流行区提高对VL警惕性的重要性。高比例的HLH并发症，尤其在低龄儿童中，提示VL需要与遗传性HLH进行鉴别诊断，误用免疫抑制剂可能加重感染。在诊断方面，研究强有力地证实了qPCR技术，特别是血液与骨髓qPCR联合应用的超高敏感性，建议可作为首选或序贯诊断流程。关于治疗，虽然脂质体两性霉素B是标准一线用药，但治疗方案的巨大差异呼吁需要全国性的标准化指南。研究中观察到的短程(如2日)方案显示出良好的有效性和耐受性，可能成为缩短住院时间、节约成本的未来方向，但对于在非洲感染的患者，可能需要更高的累积剂量。6.3%的复发率与既往研究一致，且存在自发缓解的个案，提示宿主免疫力在控制感染中扮演关键角色。最后，研究者强调，鉴于复发可能发生在治疗后半年的甚至更晚，有必要加强临床和寄生虫学(如qPCR)的长期随访。

综上所述，这项法国全国性的回顾性研究清晰地描绘了儿童内脏利什曼病的临床图谱：诊断存在显著延迟，HLH发生率高，qPCR是极其敏感的诊断工具，但治疗实践亟需规范。该研究为高收入国家儿童VL的诊疗提供了宝贵的当代数据，对改善患儿预后、指导临床实践具有重要的参考价值。