Avelumab维持治疗在晚期尿路上皮癌的真实世界有效性：意大利多中心MALVA研究（Meet-URO 25）结果及其预后分层价值

《The Oncologist》：Real-World Effectiveness of Avelumab Maintenance in Advanced Urothelial Carcinoma: Results from the Italian Multicenter MALVA Study (Meet-URO 25)

本研究针对Avelumab维持治疗在晚期尿路上皮癌真实世界应用中的有效性及预后因素不明确的问题，通过意大利多中心MALVA研究（n=251）发现：中位OS达22.4个月，中位PFS为7个月，ORR为26.75%，DCR达69.30%。多因素分析确立ECOG≥1、骨转移、脑转移和基线激素使用为独立预后因素，并构建三因素预后分层模型（0/1/≥2个因素组中位OS分别为39.9/14.1/8.4个月）。研究证实Avelumab在真实世界的疗效，并提供简易临床分层工具，对个体化治疗决策具有重要指导意义。

　　

晚期尿路上皮癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，一旦进展到晚期或转移阶段，即便在当今治疗手段不断进步的背景下，预后仍然较差。传统上，以铂类为基础的化疗是标准一线治疗方案，但其疗效持续时间有限，长期生存获益并不理想。近年来，免疫检查点抑制剂的出现为晚期尿路上皮癌的治疗带来了变革。其中，Avelumab（一种抗PD-L1抗体）作为维持治疗方案，在关键III期JAVELIN Bladder 100研究中显示出显著生存优势，并因此成为标准治疗。然而，临床试验中的患者往往经过严格筛选，其结论在真实世界临床实践中的适用性尚需验证。日常诊疗中的患者通常具有更高的异质性，包括合并症多、体力状态（ECOG评分）差异大、治疗管理不一致等。此外，ECOG评分≥1、存在骨转移或脑转移、以及基线使用糖皮质激素等临床因素对Avelumab疗效的影响，在真实世界中的数据仍然匮乏。为了解决这些问题，并评估Avelumab维持治疗在意大利常规临床实践中的有效性和安全性，研究人员开展了名为MALVA（Maintenance with AVeLumAb）的意大利多中心研究（Meet-URO 25），该研究结果发表在《The Oncologist》杂志上。

本研究主要采用了多中心、观察性研究设计，结合了回顾性和前瞻性数据收集。研究纳入了2021年至2023年间在意大利多个中心接受Avelumab维持治疗的251例晚期或转移性尿路上皮癌患者。研究的主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。统计学分析使用Stata 18.0 SE软件，采用Kaplan-Meier法进行生存分析，Cox比例风险模型进行多因素分析。此外，研究基于ECOG状态、骨转移和基线糖皮质激素使用这三个独立预后因素，构建了一个探索性的预后分层模型，将患者分为0、1、≥2个危险因素组进行比较。

患者 Characteristics

研究共纳入251例患者，中位年龄72岁，男性占82.07%。大多数患者（60.56%）基线ECOG评分为0。原发肿瘤部位以膀胱（74.10%）为主，纯尿路上皮癌占91.63%。常见的转移部位包括淋巴结（76.49%）、肺（31.08%）和骨（26.29%）。43.03%的患者在初诊时即为转移性。所有患者均接受过铂类（吉西他滨+顺铂或卡铂）一线化疗，化疗后未进展。

Response to Avelumab Maintenance

中位随访16个月后，Avelumab维持治疗的ORR为26.75%（CR 9.96%, PR 14.34%），DCR达到69.30%。中位PFS为7个月（95% CI: 5.6-9.3），中位OS为22.4个月（95% CI: 16.5-36.6）。获得CR或PR的患者中位OS未达到，显著优于疾病进展（PD）的患者。

Univariate and Multivariate Analysis for OS

单因素分析显示，ECOG≥1（HR 1.85）、骨转移（HR 2.43）、脑转移（HR 15.45）、基线合并使用糖皮质激素（HR 3.32）以及Avelumab治疗期间使用激素（HR 1.75）与较差的OS显著相关。多因素分析进一步确认，ECOG≥1（HR 1.57）、骨转移（HR 1.88）、脑转移（HR 7.02）和基线合并使用糖皮质激素（HR 2.42）是OS的独立负面预测因素。

Treatment and Toxicity

58.96%的患者停用了Avelumab，主要原因为疾病进展（80.75%）或治疗相关毒性（16.15%）。报告了3例可能与治疗相关的死亡。最常见的治疗相关不良事件包括甲状腺毒性（9.16%）、皮肤毒性（5.58%）、胃肠道毒性（4.38%）和输注相关反应（3.19%）。安全性特征与关键临床试验报道一致。

Exploratory prognostic stratification Subgroup Analysis

基于ECOG≥1、骨转移和基线糖皮质激素使用这三个因素，患者被分为三组：Group 0（无危险因素，n=119, 47.4%）、Group 1（一个危险因素，n=86, 34.3%）和Group 2-3（两个或三个危险因素，n=46, 18.3%）。三组患者的ORR（33.64% vs 28.01% vs 6.98%）、DCR（81.31% vs 67.95% vs 41.86%）以及中位PFS（16.9个月 vs 5.6个月 vs 3.2个月）和中位OS（39.9个月 vs 14.1个月 vs 8.4个月）均显示出显著且具有临床意义的差异。

本研究结论证实了Avelumab维持治疗在真实世界晚期尿路上皮癌患者中的有效性和安全性，其生存获益与关键临床试验JAVELIN Bladder 100的结果一致。讨论部分指出，该研究人群特征介于高度选择的临床试验队列和更广泛的真实世界样本之间，增强了结果的普适性。研究最重要的发现是识别了ECOG状态、骨转移和基线糖皮质激素使用这三个简单的临床变量作为强力的独立预后因素。ECOG评分≥1反映了患者功能状态受损，可能与免疫能力下降有关；骨转移常伴随免疫抑制性肿瘤微环境；而糖皮质激素的免疫抑制作用可能削弱免疫检查点抑制剂的疗效。基于这些因素构建的探索性预后分层模型，能够有效区分不同预后风险的患者群体，为临床医生在个体化治疗决策中提供了实用的工具。例如，对于具有两个及以上危险因素的高危患者（Group 2-3），其中位OS仅8.4个月，ORR低至6.9%，提示这类患者可能需考虑替代治疗策略或加强支持治疗。尽管本研究存在回顾性设计的局限性，如缺乏分子生物标志物数据和中心化影像评估，但其多中心设计和较大的样本量增强了外部有效性。总之，MALVA研究强化了Avelumab维持治疗在真实世界中的标准治疗地位，同时提出的预后分层工具有助于优化患者选择，未来需要前瞻性研究进一步验证并整合生物标志物以完善个体化治疗策略。