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面对“非糖尿病患者低血糖”这一极易被忽视的临床陷阱，作者团队系统梳理三例机制迥异的病例，揭示68Ga-exendin-4 PET-CT在隐匿胰岛素瘤定位中的突破价值，阐明hEDS相关胃肠动力异常诱发餐后低血糖的自主神经机制，并首次报道GCK（p.Val71Ala）激活突变导致轻症先天性高胰岛素血症（CHI）的家族谱系。研究强调以Whipple三联征为金标准、联合多学科团队（MDT）及连续葡萄糖监测（CGM）可避免过度医疗，为建立“机制-影像-基因”精准诊疗路径提供范本。
当血糖意外“跳水”，却找不到降糖药踪影，临床医生常陷入“低血糖谜团”——是偷偷注射胰岛素？是隐匿肿瘤？还是基因突变作祟？《JCEM Case Reports》2025年第3卷的一篇评述，用三例真实病例把答案写进故事：一例辗转迪拜-印度-伦敦的商务精英，因毫米级胰岛素瘤在常规影像“隐身”，最终靠68Ga-exendin-4 PET-CT“照妖镜”精准擒凶；一位年轻女性反复“癫痫样”倒地，却被证实是Ehlers-Danlos综合征（EDS）胃肠超速排空引发的“假性癫痫”；还有一对母女，餐后默默低血糖，却携带全新GCK激活突变，提示“先天高胰岛素血症”亦可成年才露面。文章借Alia Munir之笔，提醒临床医生：先回到Whipple三联征的“第一性原理”，再按进食时间轴分类，最后让分子影像与基因测序说话，才能避免“头痛医头”的弯路。
为回答“罕见低血糖如何快速锁定元凶”这一核心问题，作者整合三家中心近一年发表的病例报告，采用“机制-影像-基因”三位一体策略：①对胰岛素瘤患者行5天监督禁食试验，联合68Ga-DOTATATE PET-CT、内镜超声（EUS）及选择性动脉钙刺激试验（SACST）仍阴性后，改用靶向GLP-1受体的68Ga-exendin-4 PET-CT；②对hEDS患者行3次过夜禁食+观察性禁食排除内源性高胰岛素血症，并用连续葡萄糖监测（CGM）描记餐后血糖曲线；③对家族性轻症CHI先证者及其母行EUS、CT、MRI排除占位后，靶向测序16个已知CHI基因，发现全新GCK（p.Val71Ala）激活突变。
关键技术方法（≤250字）：
监督禁食试验（72 h supervised fast）确立内源性高胰岛素性低血糖；
68Ga-exendin-4 PET-CT靶向GLP-1受体定位隐匿胰岛素瘤；
SACST区域化胰岛素分泌梯度；
CGM描绘昼夜血糖波动；
二代测序 panel（16 CHI-related genes）锁定GCK突变。
研究结果
Lesson 1 受体靶向影像与多学科协作
Arjunan等报道的胰岛素瘤病例中，常规腹部超声、MRCP、3T-MRI、EUS及68Ga-DOTATATE PET-CT均阴性；二次EUS虽见4 mm可疑结节，穿刺细胞学却阴性。最终68Ga-exendin-4 PET-CT在胰头钩突部发现1个高摄取灶，术中超声再次确认，行肿瘤剜除术，病理证实β细胞神经内分泌肿瘤。术后CGM显示血糖曲线恢复正常，提示该示踪剂对<5 mm病灶灵敏度达94.6%。
Lesson 2 Ehlers-Danlos综合征易被漏诊
Saeed等描述一名28岁女性，表现为“餐后2小时抽搐”，伴关节过度活动、慢性腹痛。三次过夜禁食及一次观察性禁食均显示低血糖时胰岛素与β-羟丁酸同步受抑制，排除胰岛素瘤。高分辨率食管测压提示胃排空加速，结合Beighton评分7/9，诊断为高活动型EDS（hEDS）。机制上，快速胃排空使葡萄糖骤然涌入，GLUT2依赖的葡萄糖感知神经元被“过度激活”，迷走神经驱动胰岛β细胞爆发式分泌胰岛素，导致反应性低血糖。营养干预（低升糖指数、少量多餐）后，CGM显示餐后血糖最低值由2.8 mmol/L升至3.9 mmol/L，症状消失。
Lesson 3 先天性高胰岛素血症可成年首发且表现温和
Sozaeva等报道的母女病例中，母亲45岁、女儿16岁，均因“无症状性低血糖”被发现。口服葡萄糖耐量试验后2–3 h血糖降至2.2 mmol/L，同期胰岛素、C肽仍不合时宜地“正常高值”，呈胰岛素瘤样生化，但EUS、CT、MRI未见占位。基因测序发现母女均携带GCK（p.Val71Ala）新型激活突变，该突变降低葡萄糖刺激胰岛素分泌的阈值（set point）。因症状轻微，仅建议饮食调整加指尖血糖监测，未使用二氮嗪；随访12个月，无抽搐或意识障碍发生。
研究结论与讨论
文章强调，非糖尿病患者低血糖虽仅占住院人群0.36‰，却可带来不可逆神经损伤。三例报告共同指向一条“黄金路径”：先以Whipple三联征验证症状-血糖-供糖缓解的因果关系，再按“空腹型”或“餐后型”分流；对空腹型高胰岛素血症，若常规影像阴性，应升级至68Ga-exendin-4 PET-CT或转诊至SACST中心；对餐后型，则需警惕hEDS等自主神经疾病，通过CGM捕捉血糖波动并辅以胃肠动力评估；对家族聚集或早发患者，即使影像阴性，也应启动CHI基因panel，避免“盲目探查”式手术。文章同时提醒，CGM虽能可视化血糖趋势，但其组织间液葡萄糖在快速下降时可能滞后于血浆值，故诊断仍需静脉或毛细血管血糖确认。综上，机制导向、影像升级、基因验证与多学科协作，是缩短低血糖诊断时间、减少过度医疗、实现精准干预的关键。
