Belzutifan治疗复发胶质母细胞瘤的LITESPARK-001研究：从缺氧靶向到临床挑战

《Neuro-Oncology Advances》：Phase 1 LITESPARK-001 study of belzutifan in participants with advanced solid tumors: results of the glioblastoma expansion cohort

本研究针对复发IDH野生型胶质母细胞瘤(GBM)缺乏有效疗法的难题，开展了评估HIF-2α抑制剂belzutifan的I期临床研究。结果显示单药治疗未观察到抗肿瘤活性（ORR 0%），但安全性可控。研究提示HIF-2α单药抑制策略在GBM中的局限性，为探索联合免疫治疗等新方向提供了重要临床依据。

　　

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是成人中最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，尽管目前有标准治疗方案包括手术、放疗和替莫唑胺（temozolomide）化疗，但患者预后极差，复发率几乎为100%。复发后的治疗选择非常有限，疗效也不尽如人意。因此，探索新的治疗靶点和开发有效药物是神经肿瘤领域迫在眉睫的挑战。

近年来，科学家们将目光投向了肿瘤内部一个独特的环境——缺氧微环境。在快速生长的胶质母细胞瘤中，肿瘤细胞的耗氧量远远超过血液供应能力，导致瘤内出现大范围缺氧区域。这种缺氧状态并非只是消极条件，它反而会激活肿瘤细胞的一系列适应性反应，其中最关键的角色就是缺氧诱导因子（Hypoxia-Inducible Factor, HIF）。HIF是一个转录因子家族，包括HIF-1α和HIF-2α等成员，它们如同肿瘤细胞在缺氧环境中的"总指挥"，调控着数百个基因的表达，帮助肿瘤细胞在恶劣条件下生存、增殖甚至侵袭周围组织。

特别值得注意的是，HIF-2α在胶质母细胞瘤干细胞中表达尤为显著，这些干细胞被认为是肿瘤复发和治疗抵抗的"罪魁祸首"。临床前研究表明，抑制HIF-2α可能破坏胶质母细胞瘤的缺氧适应机制，从而抑制肿瘤生长。基于这一科学假设，研究人员开展了一项颇具前景的临床研究——LITESPARK-001试验，评估首创新药（first-in-class）Belzutifan（一种口服HIF-2α抑制剂）在复发胶质母细胞瘤患者中的疗效和安全性。该研究的结果近期发表在《Neuro-Oncology Advances》杂志上，为我们理解靶向缺氧通路在胶质母细胞瘤治疗中的价值提供了重要临床证据。

为了评估Belzutifan在复发胶质母细胞瘤患者中的疗效和安全性，研究人员开展了LITESPARK-001试验的胶质母细胞瘤扩展队列研究。该研究采用开放标签、单臂设计，入组了25例经组织学证实为IDH野生型、在接受过放疗和替莫唑胺治疗后首次复发的胶质母细胞瘤患者。所有患者接受Belzutifan 120mg口服、每日两次的治疗方案。主要评估指标包括根据神经肿瘤反应评估（RANO）标准确定的客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和无进展生存期（PFS），同时密切监测不良事件（AEs）以评估安全性。影像学评估采用钆增强磁共振成像（MRI）在基线、第9周前以及之后每8周进行。

患者基线特征与治疗暴露

研究共入组25例患者，中位年龄为63岁，60%为男性，84%为白人，92%的患者卡氏功能状态（KPS）评分≥70%，56%的患者MGMT启动子为非甲基化状态。中位随访时间为1.9个月，中位治疗持续时间为1.3个月，表明疾病进展较快，大多数患者接受治疗的时间相对较短。

疗效结果

疗效分析显示，在所有25例可评估患者中，客观缓解率（ORR）为0%（95% CI, 0-14），没有任何患者达到完全缓解或部分缓解。临床获益率（CBR）为8%（95% CI, 1-26），仅有2例患者（8%）达到疾病稳定（SD），其余23例患者（92%）均出现疾病进展（PD）。无进展生存期（PFS）分析显示，76%的患者（19/25）发生了PFS事件，中位PFS仅为1.4个月（95% CI, 1.1-1.8）。这些数据明确表明，Belzutifan单药治疗在复发IDH野生型胶质母细胞瘤患者中未显示出显著的抗肿瘤活性。

安全性结果

安全性方面，所有25例患者（100%）都经历了至少一次全因不良事件，其中15例患者（60%）发生了3-5级不良事件（包括2例5级事件，均归因于疾病进展而非研究治疗）。治疗相关不良事件（TRAEs）发生在22例患者（88%）中，7例患者（28%）出现了3级或4级治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良事件包括贫血（52%）、疲劳（44%）和丙氨酸氨基转移酶升高（24%）。值得注意的是，治疗相关不良事件导致2例患者（8%）剂量中断，但没有患者因治疗相关不良事件而停止治疗或降低剂量。总体而言，Belzutifan的安全性特征与其已知的安全性谱一致，未发现新的安全性信号。

研究结论与意义

LITESPARK-001研究中胶质母细胞瘤扩展队列的结果表明，Belzutifan单药治疗在复发IDH野生型胶质母细胞瘤患者中未显示出抗肿瘤活性。这一阴性结果具有重要科学意义和临床启示：

首先，研究结果挑战了HIF-2α单药抑制作为胶质母细胞瘤治疗策略的可行性。尽管临床前数据支持HIF-2α在胶质母细胞瘤缺氧微环境中的关键作用，但单靶点抑制在临床环境中可能不足以控制这种高度异质性的肿瘤。这一发现与先前其他靶向疗法（如抗PD-1抗体pembrolizumab和nivolumab）在胶质母细胞瘤中的失败经验相呼应，共同揭示了单一疗法应对胶质母细胞瘤复杂性的局限性。

其次，研究强调了胶质母细胞瘤肿瘤微环境的复杂性和治疗挑战。胶质母细胞瘤的高度异质性、免疫抑制性微环境以及血脑屏障的存在，都是导致许多系统性治疗失败的关键因素。Belzutifan虽然能够充分穿透中枢神经系统，但单药可能无法同时靶向多个促肿瘤通路。

最重要的是，这项研究为未来治疗方向提供了宝贵见解。研究人员指出，临床前研究表明HIF-2α抑制可能使胶质母细胞瘤对免疫检查点抑制剂敏感，因此Belzutifan与免疫疗法的联合策略值得进一步探索。此外，创新方法如新型药物设计和递送系统可能增强药物对血脑屏障的穿透，提高治疗效果。

研究的局限性包括样本量较小和缺乏中枢神经系统药代动力学分析来评估Belzutifan的血脑屏障穿透情况。尽管如此，这项研究提供了HIF-2α抑制在胶质母细胞瘤中的首个人体临床数据，为未来研究设计提供了关键参考。

综上所述，虽然靶向HIF-2α可能在推进胶质母细胞瘤治疗选择方面发挥作用，特别是作为联合治疗的一部分，但本研究结果不支持在复发IDH野生型胶质母细胞瘤患者中开展针对HIF-2α的单一疗法进一步研究。这项工作加深了我们对缺氧靶向治疗在胶质母细胞瘤中应用局限性的理解，为开发更有效的联合治疗策略指明了方向。