剂量增强与标准肿瘤电场治疗在首次复发胶质母细胞瘤中的随机对照II期临床试验

《Neuro-Oncology Advances》：Dose-enhanced vs standard TTFields for first recurrence of glioblastoma. A randomized phase 2 clinical trial

本研究针对复发胶质母细胞瘤(rGBM)治疗困境，通过随机II期试验首次评估剂量增强TTFields(25-70%场强提升)的疗效。结果显示干预组12个月总生存率(OS12)为56% vs 对照组46%(P=0.38)，无统计学差异。表明尽管采用创新颅骨钻孔技术实现局部剂量强化，TTFields剂量增强策略未能改善rGBM生存结局，为电场治疗优化方向提供重要临床证据。

　　

当胶质母细胞瘤(GBM)患者在完成标准放化疗后出现首次复发，临床治疗便陷入困境。这种最具侵袭性的脑肿瘤中位生存期仅约9个月，而肿瘤电场治疗(TTFields)作为一种非侵入性物理疗法，虽在新诊断GBM中证实可延长生存，但在复发场景下的疗效始终存在争议。更为关键的是，既往观察性研究提示TTFields可能存在剂量效应关系——即更高的电场强度可能带来更好的治疗效果，但这一假设从未在随机临床试验中得到验证。

正是在这样的背景下，由丹麦奥胡斯大学医院Anders Rosendal Korshoj教授领衔的研究团队开展了一项开创性的研究。他们提出一个大胆设想：能否通过神经外科手术技术突破颅骨对电场的衰减效应，实现肿瘤区域的靶向剂量增强？该团队发表于《Neuro-Oncology Advances》的随机II期临床试验，首次在人体中系统性评估了剂量增强TTFields对复发GBM的疗效。

研究人员采用多中心、开放标签、随机对照设计，在丹麦四大医疗中心纳入58例首次复发GBM患者。创新性地通过术前规划在肿瘤床区域放置5个直径1.5cm的颅骨钻孔，形成低阻抗窗口。

计算机模型证实该技术可使肿瘤区域电场强度提升25-70%。患者按1:1随机分配至标准TTFields组或剂量增强组，同时均接受标准医疗治疗。主要终点为12个月总生存率(OS₁₂)。

研究结果显示，意向性治疗(ITT)分析中剂量增强组OS₁₂为56%(95%CI:40-78%)，对照组为46%(95%CI:31-70%)(P=0.38)。中位总生存期(mOS)分别为12.3个月和11.1个月(P=0.93)。

无进展生存期(PFS)同样无显著差异(4.1 vs 3.5个月)。值得注意的是，研究因预设的中期分析显示无效而提前终止——当52例患者完成随访时，数据安全监测委员会(DSMC)发现即使纳入全部计划样本量，也不可能达到主要终点。

安全性方面，颅骨钻孔手术耐受性良好，两组在不良事件发生率、生活质量评分、糖皮质激素使用量及卡氏评分(KPS)下降等方面均无显著差异。特别是剂量增强组未出现与手术相关的严重不良事件，证实该技术的安全性。

讨论部分指出，尽管计算机模型证实剂量增强效果显著，且患者暴露时间(干预组中位3.75个月 vs 对照组1.70个月)和治疗依从性(71% vs 81%)均有利于干预组，但生存获益的缺失可能暗示TTFields在复发GBM中的疗效存在生物学上限。作者提出若干解释：首先，复发GBM的肿瘤微环境可能与新诊断肿瘤存在本质差异；其次，患者中位地塞米松使用量(4.5-5.0mg/天)可能通过抑制cGAS/STING通路干扰TTFields的免疫激活机制；此外，严格入组标准导致的优势人群选择(全部患者KPS≥70且适合手术)可能使两组生存期均优于历史对照，削弱了组间差异检测能力。

该研究的临床意义在于首次通过高水平循证医学证据表明，单纯提高TTFields物理剂量不足以克服复发GBM的治疗抵抗。这提示未来研究应转向联合治疗策略探索，而非继续聚焦剂量优化。同时，研究建立的颅骨钻孔技术为脑部电场治疗研究提供了重要方法学参考，其安全性验证为后续研究铺平了道路。

当然，研究也存在开放标签设计、早期终止导致统计效能不足、单中心贡献60%患者等局限性。但作为TTFields剂量探索领域的里程碑式研究，其阴性结果同样具有重要价值——它阻止了无效治疗策略的继续推广，为患者避免了不必要的医疗风险和经济负担，也为领域内资源优化配置提供了关键决策依据。