在败血症引起的肝损伤中，衰老的巨噬细胞会损害AMP依赖性蛋白激酶介导的中性粒细胞胞外陷阱（NET）的清除机制

《Anesthesia & Analgesia》：Impaired AMP-Dependent Protein Kinase-Mediated Neutrophil Extracellular Trap Clearance by Aged Macrophages in Sepsis-Induced Liver Injury

衰老通过抑制AMPK磷酸化和NET清除加剧脓毒症肝损伤，DNase I和年轻骨髓移植可改善。老年患者NET相关标志物升高，AMPK活性下降，提示靶向NET清除和AMPK激活是治疗关键。

　　

摘要

背景：

本研究探讨了老年巨噬细胞在脓毒症引起的肝损伤过程中清除中性粒细胞胞外陷阱（NET）的作用和机制，因为老年患者在脓毒症中的器官损伤和死亡率更高。

方法：

通过结扎并穿刺盲肠（CLP）在老年（100周龄）和年轻（8周龄）小鼠中建立脓毒症模型，以研究巨噬细胞对NET的清除能力，并通过干预AMP依赖性蛋白激酶（AMPK）和吞噬途径来评估肝损伤和炎症反应。此外，该研究还包括40名脓毒症患者，其中25名为老年人（65–89岁），15名为年轻人（31–62岁），并从所有患者中收集外周血样本用于体外实验。

结果：

与年轻小鼠相比，老年小鼠在CLP后的7天死亡率显著增加（风险比[HR] = 2.50，95%置信区间[CI]，1.10–5.65，P = .009），同时炎症反应和肝损伤也更为严重（组织病理学评分：3.2 ± 0.4 vs 2.4 ± 0.6；P = .021）。肝脏中的NET积累显著增加（平均差异[MD] = 0.43%，95% CI，0.25%–0.61%；P < .001），这一现象通过DNase I介导的NET抑制得到缓解，从而降低了肝酶水平和炎症反应。将年轻骨髓移植给老年受者也显著减少了NET积累（MD = ?0.33%，95% CI，?0.43%至?0.22%；P < .001）。从机制上讲，老年脓毒症小鼠的AMPK（比年轻小鼠高0.68倍；P < .001）和Ca²⁺/钙调蛋白依赖性蛋白激酶2（CaMKK2）的磷酸化受到抑制。通过5-氨基咪唑-4-羧酰胺核苷酸（AICAR）激活AMPK可减少肝脏中的NET积累（MD = ?0.30%，95% CI，?0.41%至?0.19%；P < .001），改善肝损伤（组织病理学评分：2.49 ± 0.24 vs 3.07 ± 0.28；P = .006），并降低7天死亡率（HR = 0.37，95% CI，0.15–0.94，P = .038）。关键的是，老年患者表现出NET相关标志物升高，同时AMPK磷酸化受到抑制，NET吞噬功能受损（MD = ?16.34%，95% CI，?24.31%至?8.37%；P = .002）。

结论：

衰老会损害巨噬细胞在肝脏中清除NET的能力，从而加重肝炎症损伤。针对NET的治疗策略可能有助于减轻老年脓毒症患者的肝损伤并降低死亡率。