与单倍基因相同造血干细胞移植后慢性移植物抗宿主病患者的发病率和预后相关的脑脊液特征

《Blood Science》：Cerebrospinal fluid profile associated with the incidence and outcomes of patients with chronic graft-versus-host disease after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是haplo-HSCT的严重并发症，本研究通过回顾性病例对照分析发现，急性GVHD（II-IV级）、脑脊液蛋白升高和寡克隆 bands是cGVHD独立危险因素，构建的预测模型显示cGVHD与高非复发死亡率（NRM）显著相关（p=0.009），但未影响总体生存率和复发率。CNS-cGVHD与急性白血病（AML）病史及脑脊液异常相关，提示CSF检查对早期诊断和预后评估具有重要价值。

　　慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是半相合造血干细胞移植（haplo-HSCT）后最常见的严重并发症之一，对患者的长期生存率和生活质量具有重要影响。在haplo-HSCT过程中，由于供体与受体之间HLA匹配度较低，免疫系统可能会对受体产生过度反应，导致cGVHD的发生。尽管cGVHD主要影响皮肤、口腔黏膜、眼睛、肝脏和肺部等器官，但其对中枢神经系统（CNS）的影响极为罕见。然而，近期的研究表明，cGVHD与中枢神经系统病变之间可能存在一定的关联，尤其是在免疫介导的神经病变方面。本研究通过回顾性嵌套病例对照分析，探讨了cGVHD在haplo-HSCT后与中枢神经系统病变之间的关系，并评估了其对患者预后的影响。

在本研究中，研究人员分析了2013年至2022年间在北京大学人民医院血液病研究所接受haplo-HSCT的87名患者，其中43名患者被诊断为CNS-cGVHD。通过分析这些患者的临床表现、实验室检测结果和影像学资料，研究团队发现急性GVHD（aGVHD）、脑脊液（CSF）中的蛋白含量以及寡克隆带（OCB）是cGVHD发生的重要风险因素。这些变量被用于构建一个预测cGVHD发生率的模型——即“列线图”（nomogram），以帮助临床医生更准确地识别患者是否处于高风险状态。此外，研究还发现，尽管cGVHD患者的总体生存率（OS）、白血病无病生存率（LFS）和复发率与对照组没有显著差异，但非复发性死亡率（NRM）却显著升高。这表明，cGVHD虽然不直接影响肿瘤复发，但可能显著增加患者因其他并发症而死亡的风险。

进一步的多变量分析显示，CNS-cGVHD的发生与基础疾病（如急性髓系白血病，AML）以及CSF蛋白含量密切相关。这提示我们，某些特定的血液疾病可能更容易引发cGVHD向中枢神经系统扩散，而CSF蛋白的升高可能是cGVHD影响中枢神经系统的一个生物标志物。此外，研究团队还发现，CSF中的寡克隆带与cGVHD的发生率呈负相关，这表明CSF中出现寡克隆带可能是cGVHD的一个早期预警信号。研究还提到，CSF的检测结果与cGVHD的预后密切相关，特别是与患者的非复发性死亡率有关。因此，对CSF的检测可能成为评估cGVHD患者预后的重要手段。

cGVHD的发生通常在移植后3个月左右，但有时可能更早。它不仅影响传统的器官，还可能表现为类似自身免疫疾病的症状，如肌无力、神经性震颤、头痛、眩晕、意识障碍等。这些症状往往在患者出现功能障碍后才被发现，因此，及时的诊断和干预至关重要。本研究中，43名CNS-cGVHD患者中有32人通过MRI检测发现了异常的脑部病变，这说明影像学检查在CNS-cGVHD的诊断中具有重要价值。然而，由于CNS-cGVHD的临床表现多样且缺乏特异性，准确的诊断仍需依赖于综合的临床评估和实验室检查。

为了更准确地预测cGVHD的发生，研究团队开发了一个基于aGVHD、CSF蛋白和寡克隆带的列线图模型。该模型的预测性能通过AUROC曲线和决策曲线分析进行了评估，结果显示其具有一定的临床实用性。此外，研究还发现，CSF蛋白的升高可能与cGVHD的严重程度和预后有关，而寡克隆带的存在可能反映了免疫系统对中枢神经系统的异常反应。这些发现为cGVHD的早期识别和干预提供了新的思路，有助于改善患者的治疗效果和生存率。

尽管本研究提供了重要的临床数据，但其局限性也不容忽视。由于该研究为单中心回顾性研究，样本量较小，可能存在选择偏倚。此外，CNS-cGVHD的诊断标准较为严格，仅在患者出现特定的神经系统症状和检查结果时才被确认，这也可能导致部分病例被遗漏。因此，未来的研究需要更大规模的多中心前瞻性研究，以验证这些发现的普遍性和临床适用性。同时，建立一个标准化的评分系统，用于评估cGVHD和CNS-cGVHD的严重程度和预后，也将有助于提高诊断的准确性和治疗的针对性。

总之，本研究揭示了cGVHD与中枢神经系统病变之间的潜在联系，并强调了CSF检测在预测cGVHD发生和评估患者预后中的重要价值。研究结果表明，aGVHD、CSF蛋白和寡克隆带可能是cGVHD的重要风险因素，而CSF的检测结果与患者的非复发性死亡率显著相关。这些发现为临床医生提供了新的诊断工具和治疗策略，有助于更好地管理haplo-HSCT后的cGVHD。然而，由于研究的局限性，未来需要更多的研究来进一步验证这些发现，并探索更有效的预防和治疗方法。