N-(芳基氨基甲酰硫酰)苯甲酰胺衍生物作为选择性抗结核菌剂及其超分子结构特征

《ACS Applied Bio Materials》：N-(Arylcarbamothioyl)benzamide Derivatives as Selective Antimycobacterial Agents and Their Supramolecular Structural Features

抗结核药物研究：合成N-苯甲酰-芳基硫脲衍生物（IITKDA1–20）并发现IITKDA10对结核分枝杆菌抑制最强（MIC=1 μg/mL），结构-活性关系显示3–4的拓扑极表面面积（tPSA）和分配系数（ClogP）最优，平面构型活性更高，分子对接和晶体学证实氢键与π-烷基作用是关键。

　　

结核分枝杆菌（Mtb）仍然是全球主要的健康威胁，尤其是多重耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）菌株的出现使得这一威胁更加严重。我们合成了一系列N-苯甲酰-芳基硫脲衍生物（IITKDA1–20），这些衍生物是异烟肼/吡嗪酰胺和乙胺的混合物，旨在探究它们的抗结核潜力。通过对这些化合物的抗结核活性进行评估，我们发现IITKDA10（一种含有p-（N-Boc）-硫酰胺结构的N-苯甲酰-芳基硫脲）具有最高的抗结核效果（最小抑菌浓度为1 μg/mL）。此外，其理化性质表明，较高的拓扑极性表面积（tPSA）和介于3–4之间的分配系数（ClogP）有助于化合物发挥抗结核作用。将IITKDA10分子对接到InhA（烯酰-[酰基-载体-蛋白]还原酶）活性位点后，发现其结合强度较高（-9.63 kcal/mol），这种结合通过氢键和π-烷基相互作用得到稳定。晶体结构分析显示，氢键网络对化合物的超分子结构具有导向作用，且结构平面性（如IITKDA4、IITKDA8）与更高的活性相关。相比之下，扭曲或L形构象的化合物（如IITKDA2、IITKDA5）活性较低。本研究展示了一组结构与功能多样化的N-苯甲酰-芳基硫脲类化合物，它们具有良好的抗结核活性，这一结果得到了结构-活性关系、分子对接实验和晶体学研究的支持。