综述：用于合成癌症治疗中细胞毒性药物的生物正交环化反应

《ACS Omega》：Bioorthogonal Cyclization Reactions for the Synthesis of Cytotoxic Drugs in Cancer Treatment

生物正交化环化反应在体内合成抗癌杂环的最新进展及其触发机制、催化系统与靶向策略。

　　近年来，异环化合物在抗癌药物研发中占据着举足轻重的地位。这些化合物因其独特的结构和生物活性，被广泛应用于治疗多种癌症。传统的异环合成方法通常依赖于实验室条件下的精确控制，如浓度、温度和溶剂体系，但在复杂的生物体内环境，例如高水分含量、异质性和动态变化的细胞微环境，这些方法面临诸多挑战。然而，随着生物正交化学（bioorthogonal chemistry）的迅速发展，异环化合物的合成已被成功实现于活体系统中，从而为癌症治疗开辟了新的方向。这种策略不仅提升了药物的治疗效果，还显著降低了系统毒性及非靶向效应，使药物在肿瘤部位实现精准释放。

生物正交反应的核心在于其能够在不干扰细胞正常生理过程的前提下，实现特定化学反应。这一理念最初由Carolyn Bertozzi、K. Barry Sharpless和Morten Meldal在2022年获得诺贝尔化学奖的认可，他们开创了铜催化的叠氮-炔烃环加成反应（CuAAC），为在体内合成具有细胞毒性的三唑类化合物奠定了基础。CuAAC因其高效、快速且副产物少的特点，成为一种极具潜力的工具，能够将无害的前体分子在肿瘤细胞内转化为具有杀伤力的异环结构。然而，铜离子在生物系统中的毒性问题一度限制了其广泛应用。为解决这一问题，研究者们开发了多种生物相容性催化剂和纳米结构，使CuAAC能够在细胞和动物模型中安全有效地进行。

例如，2016年Bradley团队首次报道了利用铜纳米颗粒在细胞外环境中催化合成三唑类抗癌药物的策略。该方法使用了嵌入TentaGel树脂中的铜纳米颗粒，通过铜催化的三唑环加成反应，成功在SKOV-3和HeLa细胞中生成了具有微摩尔级别的细胞毒性的三唑化合物。尽管该反应发生在细胞外，但实验表明，反应后三唑及其前体分子能够进入细胞内部，从而验证了其在细胞内合成的可能性。此后，研究者们不断优化这一方法，开发了多种纳米载体，如负载铜的脂质酸纳米颗粒和微囊化催化剂，使三唑类药物能够在细胞内高效合成。这些策略不仅提高了药物的靶向性，还通过调控反应条件，如利用谷胱甘肽（GSH）作为触发因素，实现了对肿瘤细胞的特异性激活。

除了铜催化的反应，其他金属催化的生物正交反应也在异环化合物的合成中展现出独特优势。例如，金催化反应被用于合成具有高度细胞毒性的脱氢吡咯里嗪类化合物（DHPs），这类化合物在代谢过程中会被氧化为具有反应活性的中间体，进而与细胞内的亲核物质结合，诱导细胞毒性。2022年，Yokoshima团队利用金催化的5-内消旋环化反应，成功在肿瘤细胞中合成了DHP衍生物。实验表明，未环化的前体分子（如homopropargylamine）具有较低的毒性，而环化后的产物则表现出显著的细胞杀伤能力。这种策略不仅模拟了天然产物的生物激活过程，还通过靶向递送系统，如基于人血清白蛋白的金人工金属酶（ArMs），实现了对特定细胞类型的高效识别和药物合成。

此外，其他金属如银、钯和铂也被用于生物正交反应中，以合成具有不同功能的异环化合物。例如，2019年Tanaka团队利用钌催化的烯烃复分解反应，开发了一种基于天然产物的靶向药物合成策略，其中一种产物是具有细胞毒性的香豆素（coumarin）衍生物。这种策略利用了Ru催化剂与特定配体的结合，使得药物前体能够在肿瘤细胞内高效激活，从而实现对肿瘤细胞的选择性杀伤。2025年，Bai团队进一步发展了这一技术，通过设计一种基于大肠杆菌的生物正交催化剂系统，实现了在体内的药物合成，为异环化合物的临床转化提供了新的思路。

生物正交反应的另一个重要应用是通过特定的生物环境触发剂实现药物的可控释放。例如，一些研究利用光、热、pH值或活性氧（ROS）作为触发因素，使得药物前体仅在肿瘤微环境中被激活。这种策略显著提高了药物的靶向性，同时减少了对健康组织的损伤。例如，2020年Qu团队开发了一种近红外（NIR）光响应的铜催化剂系统，使得三唑类药物能够在肿瘤细胞内实现光控合成。这种系统不仅具备光热和光动力效应，还能够通过光刺激实现药物的精准释放，为癌症治疗提供了新的工具。

同样，2023年Chen团队开发了一种利用超声波触发的铜催化剂系统，该系统能够在肿瘤细胞内同时生成ROS并催化三唑的合成，从而实现双重治疗效果。这种策略通过超声波的物理刺激，促进了铜离子的氧化还原循环，使得反应能够在体内高效进行。此外，一些研究还结合了金属催化与生物酶的特性，如利用金属有机框架（MOFs）模拟金属酶的功能，从而在体内实现药物的精准合成。例如，2025年Zhao团队开发了一种基于铜-双吡啶单点催化剂的MOF纳米系统，该系统能够特异性地识别肿瘤细胞膜，并在细胞内利用GSH作为触发因素，实现对三唑类药物的高效合成。

除了铜和金催化的反应，一些研究还探索了其他金属的催化潜力。例如，2021年Labruère团队开发了一种基于ROS触发的生物正交反应，用于合成苯并菲啶类化合物。这类化合物因其强效的细胞毒性而受到关注，但其临床应用受限于其在体内的系统毒性。通过设计一种能够被ROS激活的前体分子（ProToxPhen），研究者成功在肿瘤细胞内实现了苯并菲啶的合成，而该前体在正常细胞中则几乎不产生毒性。这一策略为降低系统毒性提供了新的方向，同时也为异环化合物的靶向合成提供了有效的手段。

随着生物正交化学的不断发展，越来越多的异环化合物被应用于癌症治疗。例如，2021年Mascare?as团队开发了一种基于铜催化反应的喹啉并二氢吡啶合成方法，该方法利用了铜离子在细胞内的催化活性，实现了对喹啉并二氢吡啶类药物的高效合成。2023年，Palmans团队进一步拓展了这一策略，采用铑催化反应合成喹啉并二氢吡啶，并开发了具有亲水性和疏水性双功能的聚合物纳米颗粒，以提高催化剂的稳定性和反应效率。这种策略不仅适用于体外细胞实验，还在体内实验中表现出良好的治疗效果。

此外，一些研究还结合了生物正交反应与细胞信号通路调控，以实现更复杂的治疗机制。例如，2023年Bai团队开发了一种基于膜定位的铜催化剂系统，使得药物前体能够在细胞膜上进行反应，从而提高药物的细胞膜渗透性。这种策略不仅适用于三唑类药物的合成，还被用于合成其他具有膜渗透性的异环化合物。通过这种方式，研究者能够更有效地将药物递送到细胞内部，提高其生物利用度。

总体而言，生物正交反应在异环化合物的合成和抗癌治疗中展现出巨大的潜力。通过合理设计催化剂和前体分子，研究者能够在肿瘤微环境中实现药物的精准合成，从而减少对正常细胞的损伤，提高治疗效果。这些策略不仅拓展了异环化合物的合成途径，还为开发下一代高效的抗癌药物提供了新的方向。未来的研究将进一步优化催化剂的设计、前体分子的合成以及靶向递送系统的开发，以实现更广泛的应用。同时，结合多种触发因素和生物正交反应，有望开发出更精准、更安全的抗癌治疗方案，为癌症患者带来新的希望。