通过将A1AR拮抗剂转化为一种新型模板——N3-1′-同源化4′-截短硫糖取代黄嘌呤，发现其可作为A3AR拮抗剂

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Discovery of a Novel Template, N3-1′-Homologated 4′-Truncated Thiosugar-Substituted Xanthine as an A3AR Antagonist via Conversion of an A1AR Antagonist

腺苷受体A3亚型（A3AR）的靶向拮抗剂开发取得进展。通过在A1AR衍生的Xanthine骨架N3位引入1'-Homologated 4'-truncated thiosugar结构修饰，发现C8取代是决定亚型选择性的关键，而N1取代基协同调节结合效应。优化得到的5p化合物对A3AR的Ki值达6.8 nM，A1/A3选择性指数提升至72（对比I-ABOPX的4.5），兼具高效能和强功能性拮抗特性，为新型A3AR靶向药物开发提供了重要候选化合物。

　　

腺苷受体（ARs）是G蛋白偶联受体，参与多种生理和病理过程。其中，A₃亚型（A₃AR）因其基础表达水平较低且在炎症或肿瘤组织中表达显著上调而成为有吸引力的治疗靶点。本研究通过在其N3位引入1′-同源的4′-截短硫糖，将一种源自A₁AR的黄嘌呤骨架重新设计用于拮抗A₃AR。结构-活性研究表明，C8位的取代是决定亚型选择性的关键因素，而N1位基团则对结合过程具有协同调节作用。优化后的化合物5p表现出强效且选择性的A₃AR结合能力（K_i = 6.8 nM），并具有功能性拮抗作用，其A₁/A₃选择性指数（72）优于已知的黄嘌呤类A₃AR拮抗剂I-ABOPX（4.5）。这些发现表明，硫糖的改造能够有效将黄嘌呤骨架定向为选择性的A₃AR拮抗剂，并证实5p是一种具有潜力的先导化合物。