甲状腺疾病患者中肝细胞癌（HCC）的风险与预后：一项全国性队列研究

《Hepatology Communications》：Risk and prognosis of HCC in patients with thyroid disease: A nationwide cohort study

甲状腺疾病与肝癌风险及预后的关联性研究显示，低TSH水平与肝癌风险降低相关（调整HR:0.66），而高TSH水平则增加风险（调整HR:2.07）。非毒性结节性甲状腺肿患者确诊肝癌后平均生存期延长6个月（调整HR:0.77）。研究基于丹麦全国队列数据，涵盖52.9万甲状腺疾病患者及匹配对照组，长期随访至2021年。

　　这项研究探讨了甲状腺疾病与肝细胞癌（HCC）之间的关系，特别是通过分析甲状腺刺激激素（TSH）水平来评估其对HCC发病率和预后的影响。研究团队利用丹麦全国范围内的健康登记数据，对超过529,000名患有甲状腺疾病的患者及其匹配的无甲状腺疾病对照组进行了长期追踪，时间跨度长达42年。研究发现，甲状腺激素水平的高低与HCC的发病风险及患者的生存时间存在一定的关联，这为理解甲状腺功能状态在癌症发展中的作用提供了新的视角。

### 甲状腺疾病与HCC风险的关系

在研究中，甲状腺疾病被分为几种类型，包括甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism）、非毒性甲状腺肿（nontoxic goiter）和甲状腺功能减退症（hypothyroidism）。研究人员发现，甲状腺功能亢进症患者中，当前TSH水平较低的人群，其HCC发病率显著下降。具体而言，调整后的风险比（HR）为0.66（95%置信区间为0.29–1.47），表明这些患者患HCC的风险比正常TSH水平的人群低约30%。这可能是因为甲状腺激素水平较高会抑制HCC的发生，这与动物实验中的发现一致，即T3和T4能够减少HCC结节的数量和大小，并使其朝向良性方向发展。

相反，对于甲状腺功能减退症患者，那些TSH水平较高的个体，其HCC发病率则明显上升，调整后的HR为2.07（95%置信区间为1.03–4.18）。这表明TSH水平升高可能与HCC的高风险有关，尽管具体机制尚不明确。然而，值得注意的是，甲状腺功能减退症患者中TSH水平较高的情况并不一定意味着其HCC预后较差。在这些患者中，TSH水平的高低与HCC死亡率之间并未发现显著的关联。

### 非毒性甲状腺肿与HCC预后

非毒性甲状腺肿（nontoxic goiter）患者在HCC确诊后的生存时间有所延长。研究显示，调整后的HR为0.77（95%置信区间为0.59–1.00），这相当于生存期平均延长了6个月。这一发现表明，非毒性甲状腺肿可能对HCC的预后产生积极影响。尽管这种疾病的患者通常TSH水平正常，但研究中发现，部分患者可能在无明显症状的情况下存在轻微的TSH抑制，这或许解释了其与HCC预后之间的关联。然而，这种疾病的患者并没有显示出HCC发病率的显著差异，说明其对HCC的预防作用可能不如对预后的影响明显。

### 甲状腺疾病与HCC的总体关联

研究还发现，甲状腺疾病本身并未显著增加HCC的发病率。尽管甲状腺疾病患者比对照组更频繁地接受肝癌筛查，如甲胎蛋白（AFP）检测，但这种筛查频率并不足以解释其HCC风险的变化。在排除了其他潜在混杂因素后，如肝硬化、慢性病毒性肝炎和糖尿病，甲状腺疾病对HCC风险的总体影响仍然不显著。这提示我们，甲状腺疾病与HCC之间可能存在某种复杂的相互作用，或者这种关联更多体现在特定的TSH水平上，而非疾病本身。

### TSH水平的生物学意义

TSH水平可以作为衡量甲状腺状态的重要指标。它反映了身体对甲状腺激素的需求，因此能够间接体现甲状腺激素的总体水平。研究中，TSH被分为三个类别：正常、低和高。尽管甲状腺激素的绝对水平未被直接测量，但TSH的变化能够提供有关甲状腺功能状态的重要信息。例如，TSH水平较低可能意味着甲状腺激素水平较高，而TSH水平较高则可能表明甲状腺激素水平较低。这种区分有助于理解甲状腺状态如何影响HCC的发生和进展。

### 研究的局限性

尽管这项研究规模庞大，覆盖了超过50万甲状腺疾病患者，并且采用了匹配的对照组设计，但其结果仍存在一定的局限性。首先，HCC病例数量相对较少，这使得某些关联的统计学意义变得模糊。其次，研究未能获取关于吸烟等可能影响HCC风险的因素的数据，而吸烟已被证实与甲状腺疾病和肝癌都有关联。此外，研究未能充分控制某些潜在的混杂变量，如慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肝硬化，这些疾病在甲状腺疾病患者中更为常见，可能对HCC风险产生间接影响。

### 研究的意义与未来方向

这项研究为甲状腺激素在HCC发生和预后中的作用提供了新的证据。尽管甲状腺疾病本身与HCC风险的关系并不明确，但TSH水平的高低似乎与HCC的发病和生存时间存在某种联系。例如，TSH水平较低可能有助于降低HCC的发病率，而TSH水平较高则可能增加HCC的风险。这种关联的发现可能为未来的治疗策略提供新的思路，尤其是在探讨甲状腺激素对肝癌的潜在保护作用方面。

然而，研究结果仍然需要进一步验证。例如，TSH水平的生物效应是否在人类中与动物实验中一致，以及不同类型的甲状腺疾病是否对HCC产生不同的影响。此外，研究还未能充分揭示TSH水平与HCC之间的具体机制，这可能与细胞水平的甲状腺激素作用有关，也可能涉及更复杂的生理和病理过程。因此，未来的研究需要进一步探讨甲状腺激素在HCC中的具体作用，以及如何通过调整TSH水平来改善患者的预后。

### 对临床实践的启示

从临床角度来看，这项研究可能对甲状腺疾病的管理和HCC的预防提供一定的指导。例如，对于甲状腺功能亢进症患者，如果其TSH水平较低，可能意味着他们患HCC的风险较低，这或许可以作为一项额外的健康指标。而对于甲状腺功能减退症患者，特别是那些TSH水平较高的个体，可能需要更密切的监测，以预防HCC的发生。此外，非毒性甲状腺肿患者在HCC确诊后的生存时间较长，这可能意味着他们的整体健康状况较好，或者其甲状腺状态对癌症的进展具有一定的抑制作用。

尽管研究结果提供了有价值的信息，但其对临床治疗的指导意义仍需谨慎对待。由于研究未能明确TSH水平变化的具体机制，因此在实际应用中，仍需结合个体化的临床评估和治疗策略。此外，由于研究主要依赖于登记数据，其结果可能受到数据完整性和准确性的影响，因此在解读时也需考虑到这一点。

### 结论

综上所述，这项研究揭示了甲状腺疾病与HCC之间复杂的相互关系。TSH水平的高低似乎对HCC的发病率和预后产生影响，但这种影响并不总是直接的。甲状腺功能亢进症患者中TSH水平较低与HCC风险降低相关，而非毒性甲状腺肿患者在HCC确诊后的生存时间较长。相比之下，甲状腺功能减退症患者中TSH水平较高则与HCC风险增加相关。尽管这些发现为甲状腺激素在HCC中的作用提供了新的视角，但其临床意义仍需进一步研究和验证。未来的研究应更多关注TSH水平的动态变化，以及其在不同甲状腺疾病中的具体影响，以期为HCC的预防和治疗提供更坚实的理论基础。