依折麦布、他汀类药物及其联合使用对大鼠吲哚美辛诱导的胃溃疡中核因子红细胞2相关因子2/血红素加氧酶-1/Kelch样ECH相关蛋白-1信号通路及炎症标志物的影响

《ACS Pharmacology & Translational Science》：Effects of Ezetimibe, Statins, and Their Combination on Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2/Heme Oxygenase-1/Kelch-like ECH-Associated Protein-1 Signaling and Inflammatory Markers in Indomethacin-Induced Gastric Ulcer in Rats

胃溃疡保护机制及联合用药效果研究。通过建立大鼠模型，考察辛伐他汀、依折麦布单用及联合用药对吲哚美辛诱导胃溃疡的防护作用，发现联合用药通过激活Nrf2/HO-1通路，显著降低MDA、TNF-α、IL-1水平，提升SOD活性，病理学评估显示溃疡面积和严重程度明显改善。

　　胃溃疡（GU）是一种常见的胃肠道疾病，通常会导致胃黏膜的损伤和炎症反应。这类疾病在临床中较为常见，尤其是在长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）的患者中。尽管现有的治疗手段如质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂主要通过抑制胃酸分泌来缓解症状，但它们往往无法全面干预导致黏膜损伤的氧化应激和炎症反应。因此，探索针对这些核心病理机制的新治疗策略显得尤为重要。

本研究旨在评估他汀类药物（如辛伐他汀）、依折麦布（ezetimibe）及其联合用药在吲哚美辛诱导的胃溃疡中的保护作用及潜在机制。实验采用48只8至12周龄的雄性瑞士白化大鼠作为研究对象，将其随机分为六组，每组8只。各组分别接受不同的处理：对照组仅给予载体（羧甲基纤维素，CMC）；胃溃疡组给予单次口服吲哚美辛（30 mg/kg）；辛伐他汀组给予连续14天口服辛伐他汀（40 mg/kg/day）；依折麦布组给予连续14天口服依折麦布（10 mg/kg/day）；联合用药组则同时给予辛伐他汀和依折麦布；标准组则使用法莫替丁（famotidine，20 mg/kg）作为对照。在第14天，所有动物均接受单次吲哚美辛诱导，并在6小时后处死，以采集组织样本进行分析。

研究通过检测胃组织中多种关键指标，包括丙二醛（MDA，氧化应激标志物）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1（IL-1）、凯帕1（Keap1）、超氧化物歧化酶（SOD）、核因子E2相关因子2（Nrf2）和血红素加氧酶1（HO-1）的表达水平，评估了这些药物的保护效果。结果表明，无论是单独使用辛伐他汀还是依折麦布，均在一定程度上减轻了胃溃疡的严重程度。然而，联合用药组的效果更为显著，不仅有效降低了MDA、TNF-α、IL-1和C反应蛋白（CRP）的水平，还显著提升了Nrf2和HO-1的表达，同时抑制了Keap1的活性。这些变化表明，联合治疗能够更有效地激活Nrf2/HO-1信号通路，从而增强胃黏膜的抗氧化和抗炎能力。

进一步的组织学分析显示，联合治疗组的胃黏膜损伤显著减少，接近正常状态。胃组织的形态学观察显示，吲哚美辛诱导的胃溃疡组表现出严重的黏膜侵蚀、水肿、炎症细胞浸润以及出血性病变。而接受治疗的动物则表现出不同程度的黏膜修复和保护。尤其是联合用药组，其胃黏膜几乎恢复完整，仅存在轻微的水肿和血管扩张，且炎症细胞浸润程度较低。这一结果与之前的研究一致，表明Nrf2/HO-1通路的激活对于胃黏膜的修复具有重要意义。

从机制角度来看，Nrf2/HO-1通路在细胞应对氧化应激和炎症反应中扮演关键角色。Nrf2是一种重要的转录因子，能够调控多种抗氧化基因的表达，如HO-1和SOD。当Nrf2被激活时，它会转移到细胞核中，启动这些基因的转录，从而增强细胞的抗氧化能力。同时，Keap1作为Nrf2的负调控因子，在正常情况下会促进Nrf2的降解。然而，在某些刺激下，Keap1的活性会被抑制，从而使得Nrf2能够稳定存在并发挥其保护作用。本研究中，辛伐他汀和依折麦布的联合使用不仅降低了Keap1的表达，还显著提升了Nrf2和HO-1的水平，从而加强了胃黏膜的抗氧化防御机制。

此外，辛伐他汀和依折麦布的联合治疗还显著降低了促炎因子如TNF-α、IL-1和CRP的水平。这些因子在NSAID诱导的胃溃疡中起着关键作用，它们不仅促进炎症反应，还会导致黏膜损伤和组织破坏。辛伐他汀通过抑制NF-κB信号通路来减少促炎因子的释放，而依折麦布则可能通过影响胆固醇吸收和调节其他炎症相关通路，发挥其抗炎作用。两者的协同作用使得促炎因子的表达水平显著下降，从而进一步减轻了胃黏膜的损伤。

本研究还发现，联合用药组在胃溃疡的宏观评分和溃疡指数方面表现出更优的保护效果。例如，溃疡数量、总面积和指数均显著下降，显示出联合治疗对胃溃疡的全面抑制作用。这一结果与组织学分析相呼应，表明联合用药不仅在分子层面具有保护作用，还在组织结构和功能层面提供了更有效的修复。

尽管本研究的成果具有重要的临床意义，但也存在一些局限性。首先，实验是在大鼠模型中进行的，虽然该模型在胃溃疡研究中较为常见，但可能无法完全反映人类胃溃疡的复杂性。其次，研究时间相对较短，可能影响对长期治疗效果或溃疡复发情况的评估。此外，虽然本研究关注了关键的抗氧化和抗炎指标，但未涉及其他可能影响溃疡愈合的信号通路，如凋亡相关通路。最后，研究中未考虑人类常见的胃溃疡共病因素，如糖尿病、肥胖和高血压，这些因素可能会影响药物的疗效或疾病的进展。

总体而言，本研究揭示了辛伐他汀和依折麦布在胃溃疡治疗中的潜在协同作用。这两种药物虽然各自在降脂和心血管保护方面具有重要作用，但它们在胃黏膜保护中的机制也得到了深入探讨。Nrf2/HO-1通路的激活和Keap1的抑制可能是其发挥保护作用的关键机制。此外，这两种药物的联合使用不仅能够有效降低促炎因子的水平，还能增强抗氧化能力，从而为胃溃疡的治疗提供新的思路。

考虑到辛伐他汀和依折麦布在临床上的广泛应用和良好的安全性，本研究的结果为它们在胃保护领域的应用提供了依据。特别是在需要长期使用NSAIDs的患者中，这些药物可能作为新的辅助治疗手段，与现有的酸抑制疗法相结合，以更全面地应对胃溃疡的病理机制。未来的研究应进一步探讨这些药物在人类中的应用效果，并通过更长时间的观察和更大的样本量，验证其在实际临床中的有效性。

综上所述，本研究为NSAID诱导的胃溃疡提供了新的治疗策略，即通过联合使用辛伐他汀和依折麦布，利用其协同作用，更有效地激活Nrf2/HO-1通路，降低促炎因子的水平，从而实现胃黏膜的保护和修复。这一发现不仅拓展了他汀类药物和依折麦布在胃肠道疾病中的应用范围，也为胃溃疡的治疗提供了新的研究方向和临床潜力。