新型戊四硝基黄嘌呤共晶的自上而下溶解度调控

《Crystal Growth & Design》：Top to Down Solubility Modulation of New Pentoxifylline Cocrystals

本研究通过机械化学法合成了五种新型Pentoxifylline共晶，结合X射线衍射、热分析和溶解度测试，揭示了羧酸-嘧啶氢键对溶性和稳定性的调控机制，为缓释制剂设计提供理论依据。

　　本研究探讨了通过晶体工程方法，系统分析不同共晶形成剂对药物五氧化二磷（Pentoxifylline, PTX）溶解行为的影响，从而揭示了结构与性质之间的关系。PTX是一种黄嘌呤类药物，具有非特异性磷酸二酯酶抑制作用，能够在体内快速溶解和吸收。由于其在水中的高溶解性（25°C时为77 g/L），需要通过调整其释放速度来优化药效，而传统的缓释制剂未能有效解决这一问题。因此，本研究聚焦于如何通过共晶技术来调控PTX的溶解度、溶解速率和半衰期，使其在体内具有更长的保留时间。

共晶是一种由两种或多种分子组成的单一晶型固体材料，具有明确的化学计量比。共晶技术已被广泛用于改善活性药物成分（API）的物理化学性质，如溶解度、溶解速率、稳定性、渗透性、流动性和压片性等。PTX已知可以与多种共晶形成剂形成共晶，例如呋塞米（furosemide）、水杨酸（salicylic acid）、对乙酰氨基酚（acetylsalicylic acid）和苯甲酸（benzoic acid）。此外，最近的研究还涉及使用全氟化合物作为共晶形成剂，如1,4-二碘四氟苯和1,4-二溴四氟苯。这些研究普遍采用机械化学激活法（mechanochemical activation）与溶剂辅助研磨（liquid-assisted grinding, LAG）相结合的方法，以获得共晶，并通过慢速蒸发法获得单晶用于结构解析。

本研究通过系统比较新旧共晶结构，识别了关键的结构特征，如氢键模式和晶体堆积方式，与关键的物理化学性质（如溶解度、溶解曲线和热行为）之间的关联。研究重点在于如何通过特定的分子间相互作用来调控PTX的溶解行为，从而为共晶设计提供理论依据。此外，研究还强调了可重复的制备方法，这些方法更适合于大规模生产，以支持共晶的选择。

在实验方法上，本研究采用了多种技术手段，包括X射线单晶衍射（Single Crystal X-ray Diffraction, SCXRD）、X射线粉末衍射（XRPD）、红外光谱（FTIR-ATR）、热重分析（TG）和差示扫描量热法（DSC）。这些方法共同用于确定新共晶的晶体结构，并分析其热稳定性和溶解特性。例如，SCXRD数据的收集是在室温下进行的，使用了Bruker-AXS D8 VENTURE设备，结合Kappa旋转仪、PHOTON II CPAD探测器和Cu Kα微焦点源。通过APEX3软件进行晶体中心定位、单位晶胞确定、晶胞参数精修和数据收集。SAINT软件用于帧积分，SADABS用于强度缩放和吸收校正。Olex2软件用于结构解析，SHELXT用于内在相位分析，SHELXL用于全矩阵最小二乘法精修。所有非氢原子均采用各向异性精修，氢原子则通过差分傅里叶分析定位并采用骑乘模型精修。

为了进一步验证共晶的结构，研究还通过XRPD方法对样品进行了表征，记录了在2θ = 5°至45°范围内的衍射环。此外，通过慢速蒸发法在室温或低温下对样品进行处理，以获得清晰的晶体衍射图谱。在热分析方面，使用了STA Jupiter 449和DSC 200 F3Maia设备，在氮气流下对样品进行测试，温度范围为30°C至250°C，升温速率为5°C/min。

本研究成功获得了五种新型PTX共晶，包括与咖啡酸（CFA）、柠檬酸（CIT）、香草酸（VAN）和戊二酸（GLT）形成的共晶，以及与戊二酸形成的水合共晶（2PTXGLTh）。这些新共晶的结构通过X射线衍射技术确定，并结合红外光谱和热分析进行表征。研究还发现，某些共晶的溶解度显著降低，这表明通过共晶设计可以有效调控PTX的释放特性。例如，PTXCFA、PTXSAL和PTXBZC等共晶表现出比PTX本身更低的溶解度，这可能是由于晶体堆积方式和氢键网络的改变，使得药物分子在水中的释放速度减缓。

在溶解度和溶解曲线方面，研究发现，PTX的溶解度与其共晶形成剂的溶解度存在一定的相关性。然而，这种关系并非线性，某些共晶的溶解行为表现出独特的特征。例如，PTXGLT在溶解过程中会形成更稳定的水合共晶（2PTXGLTh），从而降低其溶解度。这种现象可能与共晶的结构转变有关，即在溶解过程中，原始的PTXGLT共晶会转化为水合形式，形成更稳定的晶体结构。此外，由于共晶形成剂（如GLT）的高溶解度，其在溶液中的存在可能会影响PTX的溶解行为，导致所谓的“盐析效应”（salting out effect），从而限制PTX的最高溶解度。

研究还通过Hirshfeld表面和2D指纹图谱分析了分子间相互作用对共晶性质的影响。Hirshfeld表面和2D指纹图谱是理解分子间作用力强度和分布的重要工具。通过计算这些图谱，可以揭示不同共晶的分子排列方式和相互作用模式。例如，PTXCFA和PTXFUR等共晶表现出较强的氢键作用，这可能与其晶体堆积方式和分子构型有关。而PTXVAN和PTXCIT等共晶则表现出不同的氢键模式，这可能影响其溶解行为和热稳定性。

在热分析方面，研究发现，大多数共晶的熔点低于PTX本身（约101.4°C）。然而，PTXCFA和PTXCIT的熔点相对较高，分别为125.5°C和127.0°C。这可能与这些共晶的晶体结构稳定性有关，例如更强的氢键网络可能提高其熔点。此外，2PTXGLTh的熔点低于其无水形式，这可能与其结构中包含水分子有关，水分子的引入可能影响晶体的热稳定性。通过DSC曲线，可以观察到不同共晶的熔点行为，例如PTXVAN在溶解过程中表现出分解与熔融的双重现象，这可能与其晶体结构的不稳定性有关。

研究还探讨了共晶的结构-性质关系，即晶体结构如何影响其物理化学性质。通过比较不同共晶的结构参数和性质数据，发现某些共晶的性质表现出独特的特征。例如，PTXCFA和PTXFUR等共晶表现出较强的氢键作用，这可能与其晶体堆积方式和分子构型有关。而PTXVAN和PTXCIT等共晶则表现出不同的氢键模式，这可能影响其溶解行为和热稳定性。

本研究的结果为PTX的共晶设计提供了重要的理论依据和设计指南。通过系统分析不同共晶形成剂对PTX溶解行为的影响，研究揭示了结构特征如何调控药物的释放特性。此外，研究还强调了机械化学激活法在共晶制备中的重要性，这种方法几乎不使用溶剂，更加环保，并且适用于大规模生产。这些发现不仅有助于PTX的缓释制剂设计，也为其他黄嘌呤类药物的共晶开发提供了参考。

总的来说，本研究通过系统分析PTX的共晶结构，揭示了共晶形成剂如何影响其溶解行为和热稳定性。这些发现不仅深化了对共晶结构-性质关系的理解，还为药物研发提供了新的思路。通过共晶技术，可以有效地调控药物的物理化学性质，从而优化其在体内的释放行为，提高药物的稳定性和生物利用度。这些成果有望推动PTX及其类似药物在制药领域的应用，特别是在需要缓释的治疗场景中。