在钌(II)–对香芹酚配合物的设计中调整结构参数，以探索其作为潜在抗菌剂的潜力

《Inorganic Chemistry》：Playing with Structural Parameters in the Design of Ruthenium(II)–p-Cymene Complexes as Potential Antibacterial Agents

钌(II)芳环配合物[(η?-p-蔡烯)Ru(L)Cl]PF?系列（Ru-pCy1–5）通过设计不同双齿配体L探究结构-活性关系。合成后通过NMR、ESI-MS和UV-Vis光谱表征，证实其稳定性及Cl?配体水解生成活性水合配合物。与SOD和RNase A的ESI-MS相互作用显示，除Ru-pCy3因Cl?结合强而少结合外，其余均形成稳定1:1加合物，其中Ru-pCy1因dppn配体的π扩展作用形成2:1加合物。抗菌实验表明，Ru-pCy1和2对革兰氏阳性/阴性菌具有显著剂量依赖性抑制，活性与高疏水性（LogP 0.91）和强蛋白结合能力相关，而Ru-pCy4/5因亲水性（LogP负值）活性较低。研究揭示了配体结构（π电子特性、疏水基团）对生物活性和配体水解活性的调控作用，为设计新型抗菌钌配合物提供依据。

　　本研究探讨了一种新型的钌(II)芳烃配合物作为抗菌药物的潜力。这些配合物具有通式[(η?-pCymene)Ru(L)Cl]PF?，被命名为RACs（钌(II)芳烃配合物）。通过设计、合成与表征，研究团队重点分析了五种结构相似的RAC配合物，即Ru-pCy1到Ru-pCy5。这些配合物的结构差异主要体现在其双齿配体L的类型上，包括苯并[i]二吡咯并[3,2-a:2′,3′-c]吩嗪（L1）、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉（L2）、2,2′-联喹啉（L3）、2,2′-联吡啶-4,4′-二基双(吗啉甲酮)（L4）和2,2′-联吡啶-4,4′-二基双(吗啉亚甲基)（L5）。这些配体的结构特征，如π扩展程度和吗啉基团的引入，对配合物的化学性质和生物活性具有重要影响。

研究首先关注了这些配合物在水溶液中的稳定性及其与模型蛋白的相互作用。通过电喷雾电离质谱（ESI-MS）分析，研究发现除Ru-pCy3外，其他配合物在释放氯配体后能够形成稳定的蛋白加合物。这表明氯配体的可替换性在蛋白质相互作用中起着关键作用。Ru-pCy3由于氯配体的稳定性较高，未能与蛋白质形成有效加合物，这可能与其结构特性有关，例如立体位阻效应和电子特性。此外，研究还分析了这些配合物的水-油分配系数（Log P pH7.4），发现其值从-0.66到+0.91不等，反映了这些化合物在水溶液中的亲脂性和亲水性之间的平衡。

在进一步的实验中，研究团队利用紫外-可见光谱（UV-Vis）和电喷雾电离质谱（ESI-MS）研究了这些配合物在水溶液中氯配体的水解过程。结果表明，除Ru-pCy3外，其他配合物都能在较短时间内发生氯配体水解，生成更具反应活性的水合物种。这一过程对于配合物与生物靶标（如蛋白质）的相互作用至关重要。同时，研究还评估了这些配合物在不同pH条件下的酸碱行为，发现Ru-pCy1的水合物种在中性pH下具有较高的亲脂性，这可能与其在细胞膜中的扩散能力和与生物靶标的结合能力有关。

为了更全面地了解这些配合物的抗菌潜力，研究团队将其应用于两种细菌：革兰氏阳性菌Bacillus subtilis和革兰氏阴性菌Burkholderia cenocepacia。实验结果显示，Ru-pCy1和Ru-pCy2表现出显著的抗菌活性，能够在较低浓度下抑制细菌生长，显示出剂量依赖效应。而Ru-pCy4和Ru-pCy5由于其较高的亲水性，抗菌效果相对较弱。Ru-pCy3则显示出中等活性，其抗菌效果介于Ru-pCy1和Ru-pCy2之间。这些结果表明，配合物的抗菌活性与其结构特征密切相关，特别是氯配体的可替换性、亲脂性以及与蛋白质的结合能力。

此外，研究还发现Ru-pCy1在与超氧化物歧化酶（SOD）和核糖核酸酶A（RNase A）相互作用时表现出较高的反应性。这可能与其π扩展的配体结构和较强的氯配体可替换性有关。相比之下，Ru-pCy3由于氯配体的稳定性较高，未能与这些蛋白质形成有效的加合物，从而影响其抗菌效果。通过ESI-MS分析，研究团队进一步确认了Ru-pCy1与SOD形成的加合物中包含两个金属片段，这可能与其较高的亲脂性和更强的蛋白质结合能力有关。

研究还探讨了这些配合物的光物理性质，包括其吸收光谱和荧光光谱。结果显示，这些配合物在不同溶剂中的吸收和发射行为存在差异，可能与其配体的电子结构和空间构型有关。例如，Ru-pCy1在乙腈和水中均表现出较强的吸收和发射能力，而Ru-pCy5则由于其吗啉基团的引入，表现出较低的荧光信号。这些光物理性质的变化可能影响配合物在生物体内的行为，如细胞膜穿透能力和与DNA或蛋白质的相互作用。

综合来看，本研究揭示了RACs类配合物在抗菌应用中的潜力，并指出其结构特征对化学-物理性质和生物活性的调控作用。通过合理设计双齿配体，可以有效提高配合物的抗菌效果。同时，研究也强调了在抗菌药物开发中，结合化学合成、生物活性评估和物理化学性质分析的重要性。这些发现为未来设计具有更优抗菌性能的金属配合物提供了理论依据，并展示了金属配合物在对抗耐药性细菌方面的应用前景。