ChemBioHepatox：一种多模式整合化学结构和生物特征的方法，用于实现可靠且可解释的肝毒性预测

《Environmental Science & Technology》：ChemBioHepatox: Multimodal Integrating Chemical Structure and Biological Fingerprint for Robust and Interpretable Hepatotoxicity Prediction

药物性肝损伤预测模型ChemBioHepatox通过整合化学结构生物实验数据，在DILIst数据集和7项下游研究中实现AUC 0.92的高效预测，并采用线性分类器解析各实验指标贡献，有效支持肝毒性评估的监管现代化。

　　

药物引起的肝损伤（DILI）是临床试验失败和上市后产品撤回的主要原因之一，也是急性肝衰竭的重要诱因。随着监管机构越来越多地鼓励使用与人类情况更相关而非基于动物的研究方法，因此需要准确且易于解释的计算工具来评估肝脏安全性。现有的肝毒性模型存在活动“悬崖”效应（即某些化合物在特定剂量下突然表现出高毒性）、适用范围有限、预测准确性不足以及解释难度大等问题。我们开发了ChemBioHepatox这一多模态框架，该框架将化学结构与生物检测结果相结合，以提高预测性能和机制的透明度。该模型首先在包含768种DILI阳性化合物和511种DILI阴性化合物的DILIst数据集上进行预训练，随后在来自七项研究的多源下游数据集上进行了微调。ChemBioHepatox的AUC值为0.92（精确度=0.88，召回率=0.87），通过随机划分、基于骨架的划分以及基于簇的划分进行5折交叉验证后，进一步证实了其在处理未知化学类型时的稳健性和泛化能力。通过结合结构嵌入信息和19种检测结果的概率，该模型能够通过学习得到的权重直接量化每种检测方法的贡献。外部验证（包括LiverTox严重性评估和针对HepG2细胞的CCK-8检测）进一步证实了模型能够有效识别农药和食品添加剂中的高风险肝毒性物质。在独立测试集上的分析表明，结构嵌入信息和基于机制的检测结果特征在预测中具有互补作用。ChemBioHepatox推动了基于机制的肝脏安全性评估方法的发展，支持了监管机构的现代化改革，并提供了公开可用的代码、数据及网络界面（http://exposomex.cn:58080/）。