用于解析溶液中超分子金属笼结构动态的计算工作流程

《Journal of Chemical Theory and Computation》：Computational Workflow to Unravel the Structural Dynamics of Supramolecular Metallacages in Solution

溶剂环境对[Cd2L4]4+金属笼构象动力学及稳定性的影响研究，通过经典力场与机器学习势对比分析，发现DMSO因偶极相互作用稳定封闭构象，而水通过疏水效应和π堆积促进构象转换。电荷模型选择显著影响能隙分布，ESP和RESP模型更贴近DFT参考数据。MLIP v2在能量预测上接近DFT精度，但计算成本比经典FF高一个数量级。研究揭示了溶剂极性对金属笼动态行为及药物负载能力的调控机制，为智能药物递送系统设计提供理论支撑。

　　在当今的化学与材料科学领域，金属-有机配位笼（Metal-Organic Coordination Cages, MCgs）因其独特的结构和功能特性，正成为研究的热点。这些分子结构由金属节点与有机配体通过配位驱动自组装（Coordination-Driven Self-Assembly, CDSA）构建而成，展现出高度的可设计性和潜在的广泛应用前景，包括催化、传感、生物成像以及药物输送等。特别是在药物输送系统中，MCgs的结构动态特性对于其功能实现至关重要。因此，深入研究MCgs在不同溶剂中的动态行为，有助于理解其在实际应用中的稳定性与封装能力。

本研究聚焦于两种典型的[Pd?L?]??型金属-有机笼，分别命名为endo-C和endo-N。这两种结构通过不同的配体修饰形成了具有不同极性特征的腔体，endo-C具有较强的疏水性，而endo-N则表现出更高的亲水性。疏水性腔体通常有利于分子的封装，因为水分子或其他极性溶剂倾向于被排除在外，从而为客体分子腾出空间。相反，亲水性腔体则可能通过溶剂-溶质之间的氢键作用，增加配体的灵活性，这种灵活性虽然有助于分子的高效结合，但也可能影响封装的稳定性。为了系统评估这两种MCgs的动态特性，我们构建了一个综合的计算流程，结合了经典力场（Classical Force Field, FF）与机器学习原子间势能（Machine Learning Interatomic Potentials, MLIPs）方法，以研究其在水和二甲基亚砜（DMSO）两种溶剂中的行为差异。

在分子动力学（Molecular Dynamics, MD）模拟中，非键相互作用的描述是决定系统稳定性和动态行为的关键因素。这些相互作用包括范德华力和静电相互作用，通常通过Lennard-Jones势和Coulomb势来建模。静电相互作用的准确性依赖于原子电荷的分配方式，而电荷分配是力场参数化过程中的一项重要任务。不同的电荷模型，如自然键轨道（Natural Bond Orbital, NBO）、 Mulliken电荷（MUL）、电势（Electrostatic Potential, ESP）和受限电势（Restricted Electrostatic Potential, RESP），在描述分子结构时可能产生显著差异。为了评估这些电荷模型对MCgs动态行为的影响，我们对两种MCgs分别应用了四种电荷模型，并结合经典力场与机器学习势能方法进行了比较分析。

经典力场方法通常基于实验数据或高精度量子化学计算（如密度泛函理论，Density Functional Theory, DFT）进行参数化，而机器学习势能方法则通过训练模型来捕捉更复杂的原子间相互作用，从而在保持较高精度的同时降低计算成本。我们采用的NequIP模型是一种基于等变神经网络（Equivariant Neural Network）的机器学习势能方法，其版本v1和v2分别具有不同的结构和训练策略。通过对比不同电荷模型与力场版本在水和DMSO中的表现，我们发现溶剂环境对MCgs的构象稳定性有显著影响。水分子由于其溶剂化作用和π-堆积效应，促进了MCgs的构象变化，使其在水相中表现出更高的灵活性；而DMSO则通过其较强的偶极-偶极相互作用增强了MCgs的构象稳定性，使其在模拟中更倾向于保持闭合状态。

在构象分析方面，我们识别了三种主要的构象状态：闭合（closed）、半开放（semiopen）和开放（open）。其中，闭合构象是最稳定的，而开放构象则具有较高的能量，通常在模拟中出现较少。这一趋势在两种MCgs中均有所体现，但具体表现因溶剂和电荷模型的不同而有所差异。例如，在水相中，使用ESP和RESP电荷模型的MCgs表现出更高的开放构象频率，而在DMSO中，这些模型则更倾向于保持闭合构象。这种差异反映了溶剂对MCgs动态行为的调控作用，同时也揭示了电荷模型在描述分子相互作用时的重要性。

为了进一步验证这些结果，我们进行了单点能量计算，比较了不同电荷模型和力场方法在DFT计算下的准确性。结果显示，ESP和RESP电荷模型在经典力场方法中与DFT参考值的匹配度较高，而MUL和NBO电荷模型则表现出较大的偏差。机器学习势能方法（尤其是NequIP v2）在能量预测方面展现出与DFT相近的精度，但计算成本显著高于经典力场方法。这种计算成本的差异使得机器学习势能方法更适合用于长时间或大规模的模拟，而经典力场方法则在计算效率方面具有明显优势。

此外，我们还发现，MCgs的动态行为与其腔体的极性密切相关。endo-C由于其疏水性腔体，在水相中表现出较高的构象灵活性，而在DMSO中则更稳定。相比之下，endo-N的亲水性腔体在水相中更容易受到溶剂-溶质氢键的影响，导致其构象变化更为频繁。然而，这种灵活性也可能对封装稳定性产生不利影响，例如在实验中观察到的cisplatin在endo-N型MCgs中的低保留率。这一现象表明，MCgs的结构动态特性不仅影响其封装能力，还可能对其在药物输送中的实际应用产生重要影响。

本研究的结果强调了电荷模型选择在经典MD模拟中的关键作用，同时也展示了机器学习势能方法在动态模拟中的潜力。通过构建一个综合的计算框架，我们能够更全面地评估MCgs在不同溶剂中的行为，为未来的研究提供了一个可迁移的工具。该框架不仅适用于当前的[Pd?L?]??型MCgs，还为其他类型的金属-有机笼提供了参考。通过结合量子力学计算和机器学习势能方法，我们能够在保持较高精度的同时，实现对更大体系和更长时间尺度的模拟，从而更好地理解MCgs在实际应用中的行为。

总之，本研究通过系统分析经典力场与机器学习势能方法在描述MCgs动态行为时的差异，揭示了电荷模型和溶剂环境对分子构象稳定性的重要影响。这些发现不仅有助于优化MCgs的设计和功能，还为未来的计算模拟提供了新的思路和方法。随着计算技术的不断进步，机器学习势能方法有望在未来的药物输送研究中发挥更大的作用，而经典力场方法则因其计算效率仍将在大规模模拟中占据重要地位。通过这两种方法的结合，我们可以更全面地理解MCgs的结构动态特性，从而为其在实际应用中的性能优化提供理论支持。