基于片段的NSD2-PWWP1筛选方法发现新型共价别构配体，这些配体能够降低NSD2对甲基赖氨酸和DNA的结合能力

《Journal of Medicinal Chemistry》：Fragment-Based Screening of NSD2-PWWP1 Identifies Novel Covalent Allosteric Ligands That Diminish Methyllysine and DNA Binding Abilities of NSD2

该研究通过片段库筛选和结构-活性关系分析，发现化合物13和16可竞争性阻断NSD2-PWWP1识别H3K36me2和DNA的能力，抑制其核小体结合功能，揭示了新的变构调控机制，为靶向NSD2-PWWP1的抗肿瘤药物开发提供了结构基础。

　　

NSD2的PWWP1结构域能够识别H3K36me2/3和DNA，这一功能对其亚细胞定位和致癌活性至关重要，因此它成为一个有前景的治疗靶点。在本研究中，通过片段库筛选和结构-活性关系研究，我们发现了能够与NSD2-PWWP1的C294残基共价结合的化合物。结构和生化分析表明，化合物13和16能够竞争性地阻断NSD2-PWWP1对H3K36me2和DNA的识别，从而削弱其与核小体的结合能力。这项研究揭示了一种新的别构调控机制，并为开发更有效的针对NSD2-PWWP1的抗癌药物提供了结构基础。