二铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应中的金属-金属协同作用及金属-配体协同作用

《Organometallics》：Combined Metal–Metal and Metal–Ligand Cooperativity in Dicopper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition Reactions

铜催化环化反应（CuAAC）的中间体机制研究。通过合成质子响应双齿配体PNNP支撑的中性二铜络合物，结合实验表征与DFT计算，揭示了协同金属-配体机制（MLC）在替代传统速率限制步骤中的作用。该机制通过配体可逆去芳香化及金属中心协同降低活化能，避免了直接烷炔到三唑环的质子转移，实验通过同位素标记证实质子来源于配体而非底物。

　　铜催化的叠氮-炔基环加成反应（CuAAC）自2000年代初问世以来，因其在合成1,4-取代的1,2,3-三唑方面的高效性、选择性和广泛适用性而受到广泛关注。该反应在药物化学、高分子科学和生物化学等领域得到了广泛应用，成为一种重要的点击化学方法。尽管如此，关于其反应机理的探讨仍存在诸多争议，尤其是关于催化活性铜物种的核性（即单核还是双核）以及反应过程中是否涉及特定的中间体，仍是科学界长期关注的问题。

长期以来，研究者们提出了多种可能的反应机制，并尝试通过实验和理论计算来验证这些假设。其中，双核铜中间体被认为是催化循环中的关键部分，但其分离和表征一直面临挑战。为了深入理解这一反应的机制，研究人员开发了一系列新型的双核铜配合物，并探索了它们在反应中的作用。本文报道了一种基于新型“扩展钳式”配体的中性双核铜配合物的合成与表征，这些配合物被证明与CuAAC反应的中间体密切相关。通过实验和计算方法的结合，研究揭示了反应中可能存在的金属-配体协同（MLC）路径，这一路径可能为传统反应机理提供新的视角。

在本研究中，使用了一种具有质子响应特性的双核配体，称为iPrPNNP。这种配体的设计灵感来源于广泛使用的PNP钳式配体系统，但通过扩展其配位能力，使得铜中心之间的距离更加接近，从而促进了金属-配体协同作用。这种协同效应不仅有助于增强铜配合物的稳定性，还可能为反应提供新的催化路径。研究发现，当该配体与双核铜配合物结合时，能够形成结构明确的中间体，这些中间体在反应中扮演着重要角色。此外，还发现了一种独特的三铜簇结构，这表明在特定条件下，配体和铜中心之间的相互作用可以进一步扩展，形成更复杂的多核配合物。

通过实验，研究人员成功合成了两种关键的双核铜配合物：一种是中性双核铜甲基配合物[Cu?(iPrPNNP*)(μ-Mes)]（编号为1），另一种是中性双核铜炔基配合物[Cu?(iPrPNNP*)(μ-C≡C-p-F-C?H?)]（编号为2）。配合物1在THF溶液中与过量的甲基铜反应后，形成了稳定的中性双核铜配合物，并伴有甲基苯的副产物生成。配合物2则是在配合物1与末端炔烃反应后得到的产物，其结构和反应特性得到了详细的NMR和X射线晶体学分析。这些配合物在极性或非极性溶剂中均表现出良好的溶解性，便于进一步研究。

在进一步的实验中，研究人员发现配合物2在与1-叠氮-4-氟苯反应后，可以生成另一种双核铜配合物[Cu?(iPrPNNP*)(μ-(1,4-bis(p-氟苯基)-1,2,3-三唑基)]（编号为3）。这一反应过程在室温下即可完成，表明配合物2可能在CuAAC反应中作为有效的中间体。配合物3的结构显示，三唑基配体以对称方式桥接两个铜中心，并且其配体结构在固态下呈现出一定的倾斜，这与反应条件下的动态行为相符。通过NMR分析，研究发现配合物3的三唑基配体具有特定的氢信号，且其与铜中心之间的相互作用表明该配体在反应中起到了重要的协同作用。

为了进一步探讨反应中的质子转移过程，研究人员采用了同位素标记实验和密度泛函理论（DFT）计算相结合的方法。实验结果表明，在反应中形成的三唑产物的质子来源于配体而非炔烃本身。这说明在CuAAC反应中，质子转移并非直接发生在炔烃与三唑基之间，而是通过金属-配体协同机制完成。DFT计算进一步支持了这一结论，表明通过甲基配体的质子提取和转移，可以降低反应的活化能，从而实现更高效的质子转移。

在传统的CuAAC反应机制中，质子转移通常被认为是反应的限速步骤，而该研究提出了一种新的路径，即通过金属-配体协同作用完成的分步质子转移。这种路径相比传统的直接质子转移路径，所需的结构重组较少，因此具有更低的活化能。实验和计算结果均表明，该协同路径在能量上更具优势，能够有效促进反应的进行。这一发现不仅为理解CuAAC反应提供了新的视角，也为设计更高效的催化剂提供了理论依据。

此外，研究还发现，通过改变配体的结构和反应条件，可以进一步调控反应的路径和效率。例如，使用不同的炔烃和叠氮试剂时，反应的速率和选择性可能会有所不同。这些发现表明，铜配合物的结构和配体的性质在反应中起到了至关重要的作用。通过对反应中间体的深入研究，研究人员不仅揭示了CuAAC反应的可能机制，还为开发新的催化体系提供了基础。

综上所述，本研究通过合成和表征一系列基于iPrPNNP配体的双核铜配合物，揭示了CuAAC反应中可能存在的金属-配体协同路径。这些配合物在反应中表现出良好的催化活性，并且其结构和反应特性为理解反应机理提供了新的线索。研究结果表明，通过优化配体的结构和反应条件，可以实现更高效的质子转移过程，从而提高反应的速率和选择性。这一发现不仅对铜催化的研究具有重要意义，也为未来的催化剂设计和反应机制探索提供了新的思路。