通过二配位茴香醚的脱芳构化形成杂多环骨架

《Organometallics》：Formation of Heteropolycyclic Frameworks via the Dearomatization of a Dihapto-Coordinated Anisole

本文报道了一种基于钨η2-芳烃配合物的异环化合物合成新策略。通过双质子化策略生成高电正性中间体，经电化学芳香取代、还原酸解及环化反应，成功构建了四氢二苯并呋喃及四环生物碱类多环体系，产物立体构型通过X射线晶体学确认，并探讨了手性异构体形成机制。

　　在化学研究中，异环结构是许多生物活性分子的重要组成部分。这类化合物在自然界中广泛存在，并且在药物化学、生物化学和农业化学中具有关键作用。然而，目前合成这些复杂结构的方法往往导致形成主要由sp2杂化碳组成的平面结构，这在一定程度上限制了它们在药物设计中的应用。因为许多生物活性分子不仅含有多个立体中心，还具有三维结构，能够更有效地与靶标蛋白的结合位点相互作用，从而实现更精准的药理作用和更低的副作用。因此，开发能够生成更复杂异环结构的新合成方法成为有机化学研究的一个重要方向。

近年来，研究者们对通过金属配合物来构建异环结构的策略进行了广泛探索。特别是在过渡金属与芳香环之间的配位化学中，一些研究显示，金属中心的电子特性可以显著影响芳香环的反应行为。例如，通过金属的π供体性质，可以促进芳香环与各种官能团之间的反应，从而构建出多种多环结构。这一方法在某些情况下可以避免使用贵金属催化剂，从而降低合成成本并提高反应的可持续性。其中，钨、钼、铼等金属的某些配合物因其独特的电子性质和配位行为，被广泛应用于异环结构的合成中。

本研究中，我们关注的是钨配合物与芳香环之间的反应，特别是通过双质子化的方式来生成一个具有高电荷密度的中间体。这一中间体在随后的反应中表现出较强的亲电性，可以与芳香环发生亲电取代反应，生成氧杂的碳正离子中间体。该中间体在还原和酸解之后，能够转化为π-烯丙基配合物，这种结构在进一步的反应中可以作为环合反应的前体。通过选择合适的芳香环取代基，例如酚类或吲哚类化合物，可以在分子内部形成新的环状结构，从而构建出具有多个环的异环化合物。

在这一合成过程中，反应的立体化学控制显得尤为重要。由于金属配合物的配位特性，某些反应步骤可以产生单一的立体异构体，而另一些则可能产生多种立体异构体。例如，当使用β-雌二醇作为酚类反应物时，由于起始的钨配合物具有一定的对映异构体比例，最终生成的产物也呈现出对映异构体的混合物。然而，通过控制反应条件，如使用特定的底物或调整反应温度，可以提高产物的立体选择性，从而获得单一的立体异构体。这一过程不仅有助于提高产物的纯度，还能更好地模拟天然产物的立体化学特征，从而提升合成产物的生物活性。

此外，研究还发现，某些反应中间体的结构在晶体中可以以特定的构型存在，这为反应路径的控制提供了新的思路。例如，通过低温下双质子化钨配合物，可以稳定其特定的构型，从而促进后续的环合反应。这种方法不仅适用于酚类化合物，还可能扩展到其他类型的芳香化合物，如吲哚类化合物。通过适当的反应条件，可以生成具有多个环的复杂结构，例如四环化合物，这些化合物在天然产物中常见，并且具有重要的药理活性。

为了进一步验证这些反应的可行性，研究者们采用了多种分析方法，包括核磁共振（NMR）光谱、高分辨质谱（HRMS）和单晶X射线衍射（SC-XRD）。这些技术能够准确地确定产物的结构，并且可以用于确认反应路径的正确性。例如，通过NMR光谱，可以观察到反应过程中不同氢原子的化学位移变化，从而推断出新的环状结构的形成。HRMS则用于确认产物的分子量，确保其符合预期的化学式。而SC-XRD则提供了更直观的分子结构信息，能够验证产物的立体构型和环的连接方式。

在实际应用中，这些合成方法可能对药物开发产生深远影响。例如，四环化合物的合成可以为设计新的药物分子提供结构多样性。这些分子可能具有更强的生物活性，因为它们的三维结构能够更有效地与靶标蛋白结合。同时，通过控制反应条件，可以合成出具有特定立体构型的化合物，从而优化其药理特性。此外，由于这些方法不需要贵金属催化剂，它们可能在工业合成中具有更高的经济性和环境友好性。

值得注意的是，尽管这些方法在合成异环化合物方面表现出色，但它们仍然面临一些挑战。例如，在某些情况下，反应产物难以从金属配合物中脱除，这可能导致较低的产率。为了克服这一问题，研究者们尝试了不同的脱金属策略，包括使用特定的氧化剂或改变反应条件。然而，这些方法的效率仍然有限，需要进一步优化。

此外，研究还发现，某些金属配合物在反应过程中可能形成不同的构型，这会影响最终产物的结构和性质。例如，钨配合物在某些情况下可能形成两种不同的构型，而通过选择特定的反应条件，可以稳定其中一种构型，从而提高产物的立体选择性。这一发现为合成具有特定立体结构的化合物提供了新的思路，并且可能在药物化学中具有重要应用。

综上所述，本研究展示了一种通过钨配合物构建异环化合物的新方法。该方法利用了金属配合物的π供体特性，通过双质子化和亲电取代反应，生成了具有多个环的复杂结构。这一过程不仅提供了新的合成路径，还展示了如何通过控制反应条件来实现对产物立体结构的精确调控。未来的研究可以进一步探索这一方法在其他金属配合物中的应用，以及如何提高脱金属反应的效率，从而推动异环化合物在药物开发中的应用。