抗菌肽hLL-3717–29片段自组装的四螺旋束的膜相互作用与嵌入

《Langmuir》：Membrane Interaction and Embedding of a Self-Assembled 4-Helix Bundle from the Antimicrobial hLL-3717–29 Fragment

抗微生物多肽hLL-37的17-29片段形成四螺旋束（4HBs），通过原子动力学模拟研究其与不同膜体系（PE:PG、PC:PG、纯PC、纯PE）的相互作用机制，发现4HBs在阴离子膜上以面朝下稳定吸附，通过释放表面离子补偿熵损失，并增加膜曲率及脂质有序性，表现出“感知”或“破坏”不同膜的功能，为生物医学应用提供新视角。

　　

淀粉样蛋白生成肽（Amyloidogenic Peptides, AMPs）与抗菌肽（Antimicrobial Peptides, AMPs）在结构和功能上具有相似性，这表明AMPs可能是通过选择性引入阳离子残基，从易于聚集的淀粉样蛋白前体演化而来的。人类AMP LL-37（hLL-37_17–29）的核心片段仍具有抗菌活性，并能自组装成由四个螺旋束（4HBs）重复构成的带状纤维，具有独特的跨α（cross-α）结构。由于这些肽的功能依赖于与膜的相互作用，因此在原子尺度上阐明跨α淀粉样蛋白如何与膜结合并干扰膜的结构仍然至关重要，但目前这一领域尚未得到充分研究。在此，我们利用原子分子动力学模拟来研究hLL-37_17–29的4HBs如何与不同成分的膜相互作用。具体来说，我们观察了它们在PE:PG（3:1）和PC:PG（7:3）膜（模拟细菌膜组成）、纯PC膜（代表哺乳动物膜）以及纯PE膜（作为对照）上的行为。模拟结果显示，预先组装好的四聚体4HBs能够以面朝下的方式稳定地结合到阴离子膜上，在吸附过程中会伸长，同时保持其螺旋结构和跨α排列。结合过程中 translational entropy 的减少通过释放表面结合的离子得到补偿，从而使这一过程在阴离子膜中在热力学上变得有利。4HBs的结合还会增加阴离子双层的曲率，并增强其周围10 ?范围内的脂质有序性。4HBs插入双层内部的自由能揭示了一种此前未被认识的“结合或破坏”膜的方式。在PE:PG膜中观察到的极高能量障碍（约53 kcal/mol）以及显著的膜曲率表明，4HBs可能对革兰氏阴性细菌膜具有识别作用，而对其他类型的膜则主要起破坏作用。我们还通过模拟最初分散在细菌膜附近的肽来研究聚集是否先于结合发生。我们的研究为跨α淀粉样蛋白与膜的相互作用提供了全面的见解，这些见解可以在生物医学应用中得到利用。