有机催化下3-芳氧基吲哚对乙磺酰氟的对映选择性加成反应

《Organic Letters》：Organocatalytic Enantioselective Addition of 3-Aryloxindoles to Ethenesulfonyl Fluoride

合成具有四取代手性碳的磺酰氟化合物及其实际应用

　　本研究成功实现了3-芳基-2-恶吲哚与乙烷磺酰氟（ESF）的不对称加成反应，利用了一种商业可得的有机催化剂（DHQD）?AQN。这一方法不仅表现出优异的产率（27–99%），还实现了高达99%的对映选择性（ee）。所合成的产物具有重要的应用价值，特别是在生物分子的硫氟交换（SuFEx）反应中得到了验证。SuFEx反应是一种新兴的“点击化学”策略，能够构建稳定的分子间连接，具有广泛的应用前景。

SuFEx反应，由Sharpless于2014年提出，是构建分子间连接的一种高效方法。其核心在于硫（VI）与氟之间的键具有极强的稳定性，能够抵抗酸碱环境和热的影响，并且在特定条件下可以被选择性地断裂。这种稳定性与反应性的平衡使得SuFEx反应成为一种重要的合成工具，广泛应用于有机合成、药物化学、化学生物学以及材料科学等领域。硫氟化合物因其独特的化学性质，成为该领域中备受关注的化合物之一。

然而，尽管已有多种方法用于合成不对称的硫氟化合物，尚未有报道成功合成含碳四级立体中心的对映富集的硫氟化合物。为解决这一问题，研究团队选择了3-芳基-2-恶吲哚作为反应底物。这类化合物在有机反应中表现出不对称和立体汇聚的特性，能够通过不同的反应路径形成碳-碳键或碳-卤键。在本研究中，通过使用合适的立体中心催化剂，3-芳基-2-恶吲哚被转化为具有潜在反应性的前手性核亲核试剂，进而实现了对ESF的不对称加成反应。

在催化剂筛选过程中，研究团队发现（DHQD）?AQN是实现该反应最有效的催化剂。在室温下使用二氯甲烷作为溶剂，反应产率高达99%，对映选择性为75%。进一步的实验表明，温度的降低对反应的对映选择性有积极影响。在0 °C和?20 °C条件下，对映选择性分别提升至84%和91%。当反应温度降至?78 °C时，对映选择性进一步提高至97%。这一结果表明，低温条件有助于提高反应的立体控制能力，从而获得更高对映选择性的产物。

在溶剂选择方面，研究团队测试了多种溶剂，包括1,2-二氯乙烷、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙醇、二乙醚和四氢呋喃。其中，四氢呋喃表现出最佳的对映选择性，而二乙醚则次之。尽管不同溶剂对反应的对映选择性略有影响，但整体而言，该方法在多种溶剂中均表现出了良好的功能性基团耐受性。此外，催化剂负载量的调整也对反应结果产生了影响。当催化剂负载量降低至5 mol%时，对映选择性略有下降，但产率仍能保持在较高水平。

研究团队进一步考察了该反应的底物范围，发现3-芳基-2-恶吲哚的取代基对反应结果具有重要影响。对于不同的取代基，如氯、甲氧基和氟，反应均能获得较高的产率和对映选择性。此外，研究还测试了不同位置的取代基对反应的影响。例如，当在5位引入氯原子时，反应仍能实现90%的产率和95%的对映选择性。而在6位引入强供电子基团如甲氧基时，反应也能保持较高的对映选择性。对于7位的取代基，如氟原子，反应同样表现出良好的耐受性。

在测试不同取代基的反应活性时，研究团队发现，3-芳基-2-恶吲哚的取代基对反应结果有显著影响。例如，当在3位引入较大的取代基时，反应的对映选择性有所下降，但产率仍然保持在较高水平。而对于没有取代基的3-位N-Boc-2-恶吲哚，反应能够实现双加成产物的形成。这一结果表明，N-Boc基团在反应中起到了关键作用，不仅影响了反应的进行，还对对映选择性产生了积极影响。

研究团队还进一步探索了所合成的硫氟化合物在合成中的应用潜力。通过将硫氟化合物与多种生物相关的亲核试剂进行反应，如吗啡啉、天然甾体雌酮等，成功合成了多种硫氟衍生物。其中，吗啡啉与硫氟化合物的反应在温和条件下即可完成，产率高达99%。同时，N-Boc基团在反应过程中被去除，得到了对应的游离氨基恶吲哚。此外，研究团队还成功合成了多种硫酯和硫醚，这些产物在药物化学和化学生物学中具有重要应用价值。

在进一步的实验中，研究团队还验证了硫氟化合物在不同反应条件下的应用潜力。例如，通过使用铯碳酸盐作为碱，成功合成了多种硫酯，这些产物在不同条件下均表现出良好的产率和对映选择性。此外，研究还发现，某些复杂的亲核试剂，如二-O-异丙基二醇，能够与硫氟化合物发生反应，形成相应的硫酯。通过引入TMS保护基，研究团队有效提高了反应的效率，使得产物的形成更加顺利。这一结果表明，TMS保护基在反应中起到了重要的辅助作用，有助于提高反应的立体控制能力。

此外，研究团队还验证了硫氟化合物在不同反应中的应用潜力。例如，通过将硫氟化合物与溴化物进行Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，成功合成了多种双芳基化合物。这一结果表明，硫氟化合物不仅能够作为反应试剂，还能够作为偶联反应的中间体，具有广泛的合成应用价值。同时，研究还发现，硫氟化合物在不同反应条件下的反应活性和选择性具有一定的可调性，这为后续的合成研究提供了重要的理论依据。

本研究的成果表明，3-芳基-2-恶吲哚与ESF的不对称加成反应是一种高效的合成方法，能够生成具有高对映选择性的硫氟化合物。这一方法不仅适用于简单的底物，还能够拓展至复杂的分子结构，具有广泛的应用前景。同时，所合成的硫氟化合物在不同的反应条件下均表现出良好的反应活性和选择性，这为后续的合成研究提供了重要的支持。此外，N-Boc基团在反应中起到了关键作用，不仅影响了反应的进行，还对对映选择性产生了积极影响。

综上所述，本研究开发了一种利用商业可得的（DHQD）?AQN催化剂，实现3-芳基-2-恶吲哚与ESF的不对称加成反应。该方法能够生成高产率和高对映选择性的硫氟化合物，并且在多种功能性基团存在的情况下仍表现出良好的耐受性。研究团队还验证了这些硫氟化合物在不同反应中的应用潜力，包括与生物分子的SuFEx反应和Suzuki-Miyaura交叉偶联反应。这些结果不仅丰富了硫氟化合物的合成方法，还为药物化学和化学生物学等领域提供了新的研究思路和应用方向。