自闭症谱系障碍、孤独感和社会隔离之间的共同遗传机制揭示了新的基因位点

《Psychiatric Genetics》：Shared genetic architecture between autism spectrum disorder, loneliness, and social isolation reveals novel genetic loci

自闭症谱系障碍（ASD）与孤独感、社交孤立存在显著的遗传重叠，通过多方法分析发现12个新ASD相关基因组位点，涉及GABA、谷氨酸、钙信号及免疫通路，提示共享的分子机制。

　　这项研究聚焦于探索自闭症谱系障碍（ASD）与孤独感、社会隔离之间的遗传联系。通过分析大规模全基因组关联研究（GWAS）的数据，研究人员发现这些社会行为特征与ASD之间存在显著的遗传重叠。这项工作为理解ASD的遗传结构提供了新的视角，同时揭示了潜在的分子机制，这可能为未来的治疗和干预策略提供科学依据。

ASD是一种影响约1%至2%人群的神经发育障碍，其核心症状包括社交沟通和社交互动的持续性缺陷，以及重复性行为、兴趣或活动模式。尽管ASD具有明显的遗传基础，其遗传结构仍不完全清楚。目前估计其遗传力约为80%，表明遗传因素在ASD中起着重要作用。然而，传统GWAS研究的样本量限制了对遗传力的全面解析，因此需要采用更先进的统计方法，以发现更多潜在的遗传风险位点。

孤独感与社会隔离是两种不同的社会特征，前者是主观上感受到的孤独，后者是客观上缺乏社交互动的表现。研究发现，孤独感和ASD之间存在显著的正向遗传相关性（r_g = 0.26, P = 2e-10），而ASD与社会隔离之间的遗传相关性则较弱且不显著（r_g = 0.02, P = 0.8）。然而，通过使用LAVA（局部协方差注释分析）和MiXeR（双变量因果混合模型）等新型统计方法，研究者发现，尽管全球范围内的遗传相关性不显著，但在特定基因区域中存在双向的遗传关联。这些发现表明，虽然整体遗传联系较弱，但在某些基因位点上，ASD与社会隔离确实存在共享的遗传变异。

研究团队利用condFDR（条件错误发现率）和conjFDR（联合错误发现率）方法，识别出与ASD相关的12个新发现的遗传位点。这些位点涉及多种生物学过程，如γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸、钙信号传导、压力激素反应、脑部葡萄糖转运、TAU蛋白积累以及免疫功能等。这些基因和基因组区域的发现，不仅丰富了我们对ASD遗传基础的认识，还提供了可能的治疗靶点。

值得注意的是，某些基因在ASD和孤独感之间具有共同的遗传影响，而另一些则与社会隔离有关。例如，位于染色体17q21.31的基因如MAPT和CRHR1，不仅与ASD相关，还与孤独感和社会隔离存在关联。这些基因的共同作用可能解释了为什么某些个体在ASD中表现出较强的社交动机，而另一些则可能在社交互动中感到孤独。此外，这些发现还支持了ASD可能具有多种神经生物学机制的观点，这与神经多样性理论相一致。

通过进一步的基因功能分析，研究人员发现这些基因在多种脑区中表达，并且在不同神经发育阶段没有显著差异。这表明，这些基因可能在ASD的整个生命周期中起作用，不仅限于早期发育阶段。例如，涉及钙信号传导的基因如CACNB2、VWC2L和PLCL2，与ASD的病理机制相关，提示了针对GABA和谷氨酸的药物可能对改善ASD相关症状具有潜在价值。此外，脑葡萄糖转运相关基因如SLC45A1和MTMR9的发现，支持了ASD患者脑部葡萄糖代谢降低的假设。

研究还发现，与孤独感和社会隔离相关的基因涉及免疫相关通路，如抗菌防御素。这一发现与ASD的免疫失调假说相吻合，表明免疫系统可能在ASD的发病机制中扮演重要角色。此外，研究团队还识别了与雄激素受体信号传导相关的基因，这为理解胎儿期睾酮暴露对ASD风险的影响提供了新的线索。

尽管研究结果具有重要意义，但研究仍存在一些局限性。例如，所有样本均为欧洲血统，这可能限制了研究结果的普遍适用性。此外，用于评估孤独感和社会隔离的问卷可能存在敏感性和特异性方面的不足。同时，不同GWAS研究的统计功效差异，也可能影响对遗传重叠的比较分析。未来的研究需要进一步探索这些遗传位点在不同人群中的作用，并通过实验验证其分子机制，以更全面地理解ASD与社会特征之间的复杂关系。

研究的发现表明，ASD、孤独感和社会隔离共享某些遗传机制，这可能为开发新的干预策略提供方向。例如，针对免疫系统、钙信号传导、压力激素反应等通路的药物或治疗方法，可能有助于改善ASD患者的社会功能。此外，通过结合社会特征的遗传数据，可以提高ASD相关遗传风险位点的检测效率，从而促进个性化医疗的发展。

总之，这项研究通过整合ASD与社会特征的遗传数据，揭示了它们之间存在广泛的遗传重叠。尽管在某些区域的遗传相关性较弱，但通过使用先进的统计方法，研究团队成功识别了多个与ASD相关的遗传位点，这些位点涉及多种生物学过程，可能为理解ASD的分子机制和开发新的治疗策略提供重要线索。未来的研究应进一步探索这些遗传位点的具体作用，并通过实验验证其潜在的治疗价值，以改善ASD患者的生活质量。