乐考奈玛（Lecanemab）在中国早期阿尔茨海默病患者中的安全性和有效性：来自一项多维度真实世界研究的证据

《Chinese Medical Journal》：Safety and effectiveness of lecanemab in Chinese patients with early Alzheimer’s disease: Evidence from a multidimensional real-world study

本研究评估了Lecanemab在中国早期AD及MCI患者中的安全性和6个月疗效。64例患者接受双周静脉输注，主要不良反应为输液反应（20.3%），淀粉样相关影像异常（ARIA-H 9.4%，ARIA-E 3.1%）发生率低于西方人群。认知评分（MMSE、MoCA、CDR-SB）稳定，血浆Aβ42和Aβ40水平分别提升21.42%和23.53%，提示潜在疗效。但高脱落率（37.5%）和缺乏对照组需谨慎解读结果。

　　本研究聚焦于阿尔茨海默病（AD）治疗药物Lecanemab在中国患者中的安全性和疗效表现。随着全球范围内AD患者数量的持续增长，尤其是中国作为人口最多的国家之一，AD已成为一个日益严峻的公共卫生问题。据估计，中国AD及其它痴呆症病例超过1300万，占全球疾病负担的约25.5%。尽管Lecanemab在西方人群中展现出一定的治疗潜力，但在中国人群中的应用尚未得到充分研究。因此，这项研究旨在填补这一空白，提供针对中国患者的初步临床证据，支持未来在更大规模、更严谨的临床试验中进一步验证该药物的疗效和安全性。

Lecanemab是一种靶向β淀粉样蛋白（Aβ）前纤维体的单克隆抗体，其作用机制基于“淀粉样蛋白级联假说”，即Aβ在大脑中的积累是AD发病的核心因素。通过靶向Aβ前纤维体，Lecanemab可能有助于清除这些有害的蛋白沉积，从而减缓疾病的进展。然而，其在不同人群中的安全性和有效性仍需进一步研究。在中国人群中，Aβ病理的诊断和治疗可能受到遗传背景、生活方式以及疾病进展模式的影响。例如，APOE ε4基因型在中国AD患者中的比例（5.72%-16.72%）与西方研究中的比例（如Clarity AD研究中的15.4%）存在差异，这可能影响药物的安全性表现。此外，中国患者可能面临不同的环境因素，如饮食、生活方式和遗传多样性，这些都可能影响疾病的发展和对药物的反应。

本研究采用了一种多模态评估框架，包括安全性监测、认知功能评估、血浆生物标志物分析以及高级神经影像学检查。研究对象为患有轻度认知障碍（MCI）或轻度AD的患者，共纳入64例，这些患者均来自上海交通大学医学院附属瑞金医院海南分院。研究采用了单臂、真实世界设计，患者每两周接受一次Lecanemab静脉输注治疗（剂量为10 mg/kg）。研究的起始时间为2023年11月，旨在评估药物在6个月内的安全性和疗效变化。

在安全性方面，研究发现大多数不良事件为轻度，主要表现为输注相关反应（20.3%），包括类似流感的症状（如发热、寒战、肌肉疼痛和关节疼痛）。这些反应主要出现在首次输注过程中，且在后续输注中极少复发。此外，研究还观察到Aβ相关影像学异常（ARIA）的发生率较低，其中ARIA-H（微出血/表浅铁质沉着）和ARIA-E（水肿/积液）分别占9.4%和3.1%。值得注意的是，只有两个患者出现了有症状的ARIA病例，分别表现为头痛（ARIA-E）和视觉障碍（ARIA-H）。这些结果表明，Lecanemab在中国患者中的安全性总体良好，但仍然需要关注其可能的副作用，并在治疗过程中进行密切监测。

尽管药物在安全性方面表现良好，但研究也指出了一些局限性。例如，高脱落率和缺乏对照组使得对疗效的评估需要谨慎对待。在研究期间，许多患者由于国家批准和商业化进程，转而接受本地治疗，导致研究退出率较高。这可能影响研究结果的可靠性，特别是在长期疗效评估方面。此外，尽管研究中纳入了APOE基因型数据，但研究样本中APOE ε4纯合子的比例较低（4.7%），这可能影响对ARIA风险与基因型之间关系的判定。因此，尽管研究未发现APOE ε4基因型与ARIA发生率之间的显著关联，但研究样本的规模较小，限制了统计功效，未来需要更大的研究来进一步探讨这一问题。

在认知功能评估方面，研究发现患者在6个月的治疗后，MMSE、MoCA和CDR-SB等认知评估工具的得分均未出现显著变化。这表明Lecanemab可能在短期内对认知功能的改善效果有限，但这一结果可能受到研究设计和样本脱落的影响。此外，研究还发现，功能性评估指标如FAQ（功能性活动问卷）和ZBI（扎里特照护负担量表）也未出现显著变化，这可能意味着药物对日常活动和照护负担的影响尚不明确。然而，血浆生物标志物的变化提供了更深入的证据，显示Aβ42和Aβ40水平在治疗后显著升高，这与Lecanemab的“外周汇流机制”一致，即药物与血液中的Aβ结合，促进其从大脑中排出。这一变化与Clarity AD研究中报告的脑脊液（CSF）Aβ42/Aβ40比值下降形成了互补的生物标志物特征，进一步支持了Lecanemab在清除脑内Aβ方面的潜力。

尽管研究在某些方面显示出积极的迹象，但其结果仍需谨慎解读。研究中未设置对照组，这使得无法直接比较Lecanemab与其他治疗手段的疗效。此外，研究样本的脱落率较高，这可能影响对长期疗效的判断。尽管使用广义线性混合效应模型（GLMM）和多重插补分析对缺失数据进行了处理，但研究结果仍可能受到选择偏倚的影响，因为脱落患者在基线时的MMSE得分明显低于完成研究的患者。这些因素均表明，研究在疗效评估方面仍存在一定的不确定性。

从神经影像学的角度来看，研究中观察到的改变较为有限。尽管有部分脑区（如左侧额下回、双侧楔前叶）在3个月后显示出显著的zfALFF（标准化低频波动幅度）变化，但这些变化在6个月后并未持续。同样，在扩散张量成像（DTI）评估中，各白质束的FA、MD、RD和轴向扩散值均未出现显著差异。这可能意味着当前的神经影像学方法在检测Lecanemab对早期AD患者的神经生物学影响方面存在一定的局限性，或者6个月的观察时间不足以捕捉到药物的长期效应。因此，未来的研究可能需要采用更敏感的多模态影像学技术，或者延长随访时间，以更全面地评估药物对神经结构和功能的影响。

此外，研究还探讨了Lecanemab在不同患者亚群中的表现。例如，对于APOE ε4携带者和非携带者之间的差异，研究未发现显著的疗效差异，这可能与样本量较小有关。然而，这一结果仍然具有重要的临床意义，因为它表明Lecanemab可能对不同基因型的AD患者具有相似的治疗效果。同时，研究中还发现一些罕见的不良反应，如性功能障碍、头部麻木和梦游现象，这些现象虽然不常见，但仍然需要进一步研究，以确定其是否与药物直接相关。

总体而言，本研究提供了关于Lecanemab在中国AD患者中的初步证据，特别是在安全性方面。然而，由于研究设计的局限性，如缺乏对照组、高脱落率以及样本量较小，研究在疗效评估方面仍需谨慎对待。因此，未来的研究需要在更大的样本量和更长的随访时间内进行，以更准确地评估药物在不同人群中的作用。此外，研究结果还强调了在真实世界中评估AD治疗药物的重要性，特别是在中国这样一个具有独特遗传背景和疾病负担的国家。

本研究的成果为Lecanemab在中国的临床应用提供了重要的参考依据，尤其是在安全性方面。然而，研究结果也提醒我们，尽管药物在短期内未显著改善认知功能，但其对Aβ清除的潜力仍然值得进一步探索。此外，研究中提到的血浆生物标志物变化和神经影像学结果，虽然未能达到显著性，但仍可能为未来的临床研究提供有价值的信息。因此，这项研究不仅为AD的治疗提供了新的视角，也为进一步研究Lecanemab在不同人群中的表现奠定了基础。

从更广泛的角度来看，这项研究反映了中国在AD研究领域中的重要角色。随着AD在全球范围内的流行，中国作为AD患者数量最多的国家之一，其在临床研究中的参与显得尤为重要。通过在中国患者中开展真实世界研究，不仅有助于更好地理解药物在不同人群中的表现，也为全球AD治疗提供了更全面的数据支持。同时，研究也强调了跨文化、跨种族研究的必要性，因为AD的发病机制和治疗反应可能因地域和人群的不同而有所差异。

综上所述，本研究为Lecanemab在中国AD患者中的应用提供了初步的安全性和疗效证据，但其结果仍需进一步验证。未来的研究应关注扩大样本量、增加对照组以及延长随访时间，以更全面地评估药物的长期效果和安全性。同时，进一步探索APOE基因型与ARIA风险之间的关系，以及不同生物标志物的变化模式，将有助于更好地理解Lecanemab的治疗机制和个体化应用策略。此外，研究还提示了在真实世界中评估AD治疗药物的重要性，这将有助于为临床实践提供更可靠的数据支持，并推动AD治疗向更精准和个性化的方向发展。