基于冯诺拉赞（Vonoprazan）的四联疗法在根除幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）方面不逊于基于埃索美拉唑（Esomeprazole）的四联疗法：一项多中心、双盲、随机、三期研究

《Chinese Medical Journal》：Vonoprazan-based quadruple therapy is non-inferior to esomeprazole-based quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication: A multicenter, double-blind, randomized, phase 3 study

中国人群幽门螺杆菌根除治疗中左司拉帕坦四联疗法与埃索美拉唑四联疗法疗效非劣效且安全性相当，试验纳入510例患者，双盲随机设计显示主要终点根除率分别为86.8%和86.7%（P=0.0009），次要终点 clarithromycin耐药者根除率无显著差异（P=0.5147），均值为82.5%-88.9%。耐受性良好，TEAE发生率分别为69.1%和61.4%，严重不良事件发生率均低于3%。该研究验证了左司拉帕坦在中国临床环境中的有效性和安全性，为耐药性管理提供新方案。

　　在中国，*Helicobacter pylori*（幽门螺杆菌）感染是一种非常普遍的胃肠道疾病，对公众健康构成了重大威胁。这种细菌感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT）以及胃癌等多种疾病密切相关。由于中国地区抗生素耐药率较高，传统的三联疗法在实际应用中效果逐渐下降，因此需要探索更有效的治疗方案。本研究旨在评估一种含有vonoprazan（沃诺普拉赞）的四联疗法与含有esomeprazole（艾司奥美拉唑）的四联疗法在幽门螺杆菌根除方面的疗效和安全性。

### 研究背景

幽门螺杆菌是全球最常见的胃黏膜细菌感染之一，感染率在44.3%至60.3%之间。在中国大陆，这一感染率约为44.0%，涉及约5.89亿人。由于其在胃肠道疾病中的广泛影响，世界胃肠病学大会（Kyoto Global Consensus Report）和中国第五次全国共识报告均建议采用根除疗法。然而，随着抗生素耐药率的上升，传统的三联疗法效果下降，因此在中国，含铋的四联疗法被推荐为经验性治疗方案。研究表明，加入铋的四联疗法在抗幽门螺杆菌治疗中具有显著优势，特别是在抗克拉霉素耐药率高的地区。

### 研究方法

本研究是一项多中心、随机、双盲的III期临床试验，于2020年4月至2021年11月在中国29个研究中心进行，注册号为NCT04198363。研究纳入了确诊为幽门螺杆菌感染的患者，随机分配至含沃诺普拉赞或艾司奥美拉唑的四联治疗组，每组接受14天的治疗。治疗方案包括：餐后服用阿莫西林1000毫克和克拉霉素500毫克，餐前服用双歧杆菌钾盐600毫克（相当于铋220毫克）以及沃诺普拉赞或艾司奥美拉唑各20毫克，每日两次。主要终点是使用碳-13尿素呼气试验（13C-UBT）在治疗后4周评估幽门螺杆菌根除率，非劣效性界值设定为10%。

### 研究结果

研究共纳入510名患者，其中506人完成了随访评估。在主要分析中，沃诺普拉赞组的根除率为86.8%（210/242），艾司奥美拉唑组为86.7%（208/240），两组之间的差异仅为0.1%（95%置信区间：-5.95至6.17；非劣效性P值为0.0009）。在符合方案的分析中，沃诺普拉赞组的根除率为87.4%（202/231），艾司奥美拉唑组为86.3%（195/226），差异为1.2%（95%置信区间：-5.03至7.36；非劣效性P值为0.0004）。两组在安全性和耐受性方面表现相似，均未出现严重不良反应。

此外，研究还分析了不同亚组的疗效，包括年龄、性别、克拉霉素耐药性、体重指数（BMI）和吸烟情况。结果显示，无论在哪个亚组中，沃诺普拉赞与艾司奥美拉唑的根除效果均无显著差异。在安全性方面，沃诺普拉赞组的治疗相关不良事件发生率为63.3%，而艾司奥美拉唑组为53.1%。最常见的不良事件是味觉异常，发生率分别为32.4%和29.1%。其他不良事件如粪便颜色改变、肝功能异常等也较为常见，但均属于轻度或中度，未出现严重不良反应。

### 研究结论

研究结果表明，沃诺普拉赞在根除幽门螺杆菌方面表现出良好的疗效和安全性，与艾司奥美拉唑相比，其非劣效性得到了充分验证。因此，沃诺普拉赞可以作为艾司奥美拉唑在含铋四联疗法中的有效替代药物，特别是在中国这种抗生素耐药率较高的地区。这一发现为临床实践提供了新的选择，有助于提高幽门螺杆菌根除的成功率，减少因耐药导致的治疗失败风险。

### 研究的意义

在全球范围内，幽门螺杆菌感染仍然是导致胃肠道疾病的重要原因之一。特别是在中国，由于克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑等常用抗生素的耐药率较高，传统三联疗法的根除率已低于80%。含铋的四联疗法因其更高的根除率而被推荐为一线治疗方案。然而，随着新型药物的出现，如沃诺普拉赞，这种治疗方案的疗效和安全性值得进一步探讨。

沃诺普拉赞作为一种新型的钾竞争性酸阻断剂，具有比传统质子泵抑制剂（PPIs）更强且更持久的胃酸抑制作用。在健康志愿者中，沃诺普拉赞20毫克每日两次的胃内pH值中位数为6.5，而艾司奥美拉唑20毫克每日两次的胃内pH值中位数为6.2。这一特性使得沃诺普拉赞在抗幽门螺杆菌治疗中具有潜在优势，因为它能够创造一个更有利于抗生素发挥作用的胃内环境。

### 与现有研究的比较

此前的研究表明，沃诺普拉赞在含克拉霉素的三联疗法中表现出非劣效性，甚至在某些情况下优于传统PPIs。例如，在日本的一项荟萃分析中，沃诺普拉赞三联疗法的根除率为91.4%，而传统PPIs三联疗法为74.8%。此外，另一项针对亚洲患者的临床试验也显示，沃诺普拉赞四联疗法在根除率上与兰索拉唑四联疗法相当。在一项美国和欧洲的III期随机试验中，沃诺普拉赞三联疗法的根除率为84.7%，与兰索拉唑三联疗法的88.8%相近。

这些研究结果支持了沃诺普拉赞在含铋四联疗法中的应用，特别是在抗生素耐药率较高的地区。然而，本研究的局限性在于，克拉霉素耐药的患者数量较少，因此无法得出关于沃诺普拉赞与艾司奥美拉唑在耐药菌株中的疗效差异的明确结论。此外，研究未提供患者是否为治疗初学者或曾接受过根除治疗的详细数据，因此无法进一步分析不同治疗背景下的疗效差异。

### 研究的未来方向

尽管本研究提供了沃诺普拉赞在含铋四联疗法中的有效性和安全性数据，但仍需进一步研究以探讨其在不同亚组中的应用效果。例如，针对克拉霉素耐药菌株的治疗效果、不同年龄和体重指数患者的疗效差异、以及长期使用后的安全性等。此外，研究还应关注治疗方案的优化，以适应不同地区的抗生素耐药情况。考虑到抗生素耐药性的区域差异，根据当地的耐药谱调整治疗方案可能有助于提高根除成功率。

### 研究的局限性

本研究的一个局限性是，克拉霉素耐药的患者比例较低，因此无法全面评估沃诺普拉赞与艾司奥美拉唑在耐药菌株中的疗效差异。另一个局限性是，研究未提供患者是否为治疗初学者或曾接受过根除治疗的详细数据，这可能影响对治疗效果的深入分析。此外，虽然研究采用了双盲设计，但在实际操作中，某些因素可能影响患者的依从性，如药物的口感和副作用。因此，未来的研究应关注这些因素，并探索更优化的治疗方案。

### 研究的临床应用价值

本研究的结果对临床实践具有重要意义。在抗生素耐药率较高的地区，如中国，含铋的四联疗法已被广泛采用，而沃诺普拉赞作为新型的胃酸抑制剂，提供了另一种可能的治疗选择。由于其非劣效性，沃诺普拉赞可以作为艾司奥美拉唑的替代药物，特别是在需要提高根除率的情况下。此外，研究还表明，沃诺普拉赞在安全性和耐受性方面与艾司奥美拉唑相当，这进一步支持了其在临床中的应用。

### 结论

综上所述，沃诺普拉赞在含铋四联疗法中表现出良好的疗效和安全性，与艾司奥美拉唑相比具有非劣效性。这为临床医生提供了更多的治疗选择，尤其是在抗生素耐药率较高的地区。未来的研究应进一步探讨其在不同亚组中的应用效果，并根据地区抗生素耐药情况优化治疗方案，以提高幽门螺杆菌根除的成功率，减少因耐药导致的治疗失败。此外，还需关注药物的长期安全性和患者依从性，以确保其在临床中的广泛应用。