人脐带来源间充质干细胞在COVID-19患者中的安全性和有效性：一项真实世界观察研究

《Chinese Medical Journal》：Safety and efficacy of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in COVID-19 patients: A real-world observation

MSC治疗COVID-19康复期患者显示安全且改善肺功能及影像学，需更多研究验证。

　　本研究探讨了人脐带间充质干细胞（UC-MSC）静脉输注对住院新冠患者康复期肺部损伤和肺功能恢复的潜在影响。由于新冠疫情的全球蔓延，大量患者经历了严重的呼吸系统损伤，甚至长期的多器官症状，这使得寻找有效的辅助治疗手段变得尤为重要。虽然已有研究初步表明UC-MSC在治疗重症新冠患者方面具有一定的安全性和有效性，但针对中度和重度新冠患者在康复阶段的治疗效果仍缺乏系统、真实世界的数据支持。因此，本研究旨在填补这一空白，评估UC-MSC在新冠康复期患者中的实际应用价值。

### 研究设计与方法

本研究是一项多中心、单臂、真实世界观察性研究，采用同期外部对照组作为对照。研究覆盖了中国两家医院，时间跨度从2020年2月4日至2021年3月22日。研究对象均为处于康复期的新冠住院患者，但仍在接受治疗，因临床症状或肺部病变未达到出院标准。纳入标准包括年龄在18至80岁之间、愿意签署知情同意书、以及通过胸部CT确认存在肺炎和肺损伤的患者。排除标准则包括接受过有创通气、存在非呼吸系统器官功能衰竭、怀孕或哺乳期女性、以及新冠感染前已存在间质性肺病的患者。

在实验设计上，UC-MSC治疗组患者在标准治疗基础上，接受三次静脉输注，每次剂量为4×10^7个细胞，分别在入组后第0天、第3天和第6天进行。而对照组患者仅接受标准治疗。研究团队对两组患者的临床指标进行了为期一年的随访，包括肺部病变比例、肺功能、6分钟步行距离（6-MWD）、临床症状、生活质量以及实验室参数等。此外，研究还对不良事件（AEs）的发生率进行了监测和评估。

### 治疗效果与安全性分析

研究结果显示，对于中度新冠患者，UC-MSC治疗显著改善了肺功能指标，如第一秒用力呼气容积（FEV1）和最大用力肺活量（VCmax）。具体而言，在第28天、第90天和第360天的随访中，UC-MSC治疗组的FEV1和VCmax均优于对照组，且差异具有统计学意义。这些数据表明，UC-MSC可能有助于改善中度新冠患者的肺功能，使其更快恢复。

对于重度新冠患者，UC-MSC治疗在第90天的随访中显示出对肺部病变比例的显著改善，特别是肺部的磨玻璃样病变比例明显下降，这表明UC-MSC可能有助于减轻肺部炎症反应并促进组织修复。然而，这种改善并未在后续的随访中持续，例如第180天和第360天，重度患者的肺部病变比例和肺功能指标与对照组相比无显著差异。这可能与患者病情的复杂性有关，也可能提示需要进一步优化治疗方案。

值得注意的是，无论是UC-MSC治疗组还是对照组，两组患者在不良事件的发生率上均无显著差异。研究团队发现，尽管有部分患者在治疗期间出现了某些指标的轻微变化，如单核细胞计数升高或转氨酶水平波动，但这些不良反应均未与UC-MSC治疗直接相关，并且在随访期间均未导致严重后果或死亡。此外，研究中未发现与MSC治疗相关的严重不良事件，进一步支持了其在新冠康复期患者中的安全性。

### 临床症状与生活质量改善

除了肺功能和影像学指标，研究还关注了患者的临床症状和生活质量变化。结果显示，尽管多数患者在随访期间仍存在某些症状，如食欲下降、睡眠障碍和疲劳等，但接受UC-MSC治疗的重度患者在第28天和第360天的随访中，疼痛的发生率显著降低，这可能与MSC的免疫调节和组织修复能力有关。此外，对于中度患者，研究发现其在治疗后也表现出一定的症状改善趋势，尽管在统计学上未达到显著水平。

通过标准化的健康调查问卷，研究人员还评估了患者的总体生活质量。结果显示，无论治疗组还是对照组，患者的生活质量指标均无显著差异，这表明UC-MSC治疗可能对改善生活质量的作用有限，或需要更长时间的观察才能显现效果。

### 实验室参数变化

研究团队还对患者的实验室参数进行了长期监测，包括炎症因子、凝血功能指标等。结果显示，UC-MSC治疗组与对照组在D-二聚体水平、IL-6浓度等方面均无显著差异。这表明MSC治疗可能并未对全身炎症反应或凝血状态产生明显影响，但对局部肺部炎症具有一定的调节作用。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究提供了重要的初步证据，但其样本量较小，且部分数据受限于当时的医疗资源条件。例如，部分患者的肺功能和6-MWD基线数据未能获取，这可能影响结果的全面性。此外，UC-MSC治疗组患者从症状出现到接受标准治疗的时间比对照组更长，这可能对疗效评估产生一定干扰。由于对照组为外部非随机选择，研究可能存在一定的偏倚。然而，研究团队通过在疫情初期同步纳入患者，并尽可能匹配年龄、性别、合并症、治疗方案等关键因素，以减少偏差。

本研究的主要结论是，UC-MSC治疗在新冠康复期患者中表现出良好的安全性和一定的临床疗效，尤其是在改善肺部病变和肺功能方面。然而，其长期效果仍需进一步验证，尤其是在中度患者的治疗效果方面。此外，研究还指出，部分新冠康复患者仍然存在长期症状，未来的研究可以进一步探索MSC在长期新冠症状管理中的作用。

### 研究的意义与展望

本研究的意义在于，它为MSC在新冠康复期患者中的应用提供了重要的临床依据。尽管目前的数据显示MSC治疗具有一定的潜力，但还需要更大规模、更严谨的随机对照试验来进一步验证其效果。此外，随着对新冠后遗症研究的深入，MSC作为一种具有免疫调节和组织修复能力的细胞疗法，可能在改善长期肺损伤和多器官症状方面发挥更大的作用。

研究还强调了在选择患者、确定治疗剂量和间隔时间方面的重要性。未来的研究应更加关注这些因素，以优化MSC治疗方案，提高其在不同病情阶段的疗效。同时，由于MSC治疗涉及细胞制备、运输和储存等复杂过程，如何确保其在实际应用中的质量和一致性，也是需要进一步研究的问题。

总体而言，本研究为MSC在新冠康复期患者的治疗提供了有价值的参考，并提示了未来研究的方向。随着对MSC机制的进一步理解，以及在临床应用中的不断优化，MSC可能成为新冠康复期治疗的重要工具之一。然而，仍需更多的数据和更深入的研究来全面评估其在不同患者群体中的应用价值。