吉莫司（Gemox）、乐伐替尼（Lenvatinib）和PD-1抑制剂联合治疗与吉莫司单药治疗作为伴有转移的肝内胆管癌的一线治疗方案的比较

《Chinese Medical Journal》：Combination of gemox, lenvatinib, and PD-1 blockade vs. gemox monotherapy as first-line treatment for intrahepatic cholangiocarcinoma with metastases

晚期肝内胆管癌伴远处转移患者采用Gemox联合仑伐替尼及PD-1抑制剂的三联疗法较单用Gemox显著延长生存期和无进展生存期，并提高疾病控制率，耐受性良好。

　　在医学研究领域，肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC）作为肝癌的一种重要类型，其治疗手段一直是科学家和临床医生关注的焦点。ICC在所有肝癌中排名第二，其病情复杂且进展迅速，尤其在出现肝外转移后，治疗难度更大，预后较差。传统的全身化疗被认为是控制晚期ICC的重要手段之一，但其疗效有限，且患者往往容易产生耐药性，导致治疗效果不佳。因此，寻找更有效的治疗策略成为当前研究的重要方向。

近年来，随着免疫治疗的不断发展，程序性细胞死亡1（Programmed Cell Death 1, PD-1）抑制剂在肿瘤治疗中展现出良好的前景。PD-1是一种在免疫细胞表面表达的受体，其阻断能够增强免疫系统对癌细胞的识别和攻击能力。与此同时，针对多种血管内皮生长因子受体（Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR）的靶向药物——仑伐替尼（Lenvatinib）也被广泛应用于多种癌症的治疗。研究发现，仑伐替尼与PD-1抑制剂联合使用，在晚期ICC治疗中表现出一定的协同效应，能够改善患者的生存率和疾病控制能力。

为了进一步验证这种联合治疗方案的临床效果，一项回顾性多中心研究被开展，旨在比较以Gemox（吉西他滨联合奥沙利铂）为基础的三联治疗（Gemox+Len+PD-1）与Gemox单药治疗在肝外转移的晚期ICC患者中的疗效差异。研究涉及来自三家医院的102名患者，时间跨度为2019年6月至2022年6月。所有患者均符合严格的纳入标准，包括组织学确诊的ICC、至少存在一个肝外转移、身体状况良好（ECOG评分0–2）、肝功能正常（Child–Pugh A或B级）、肾功能正常、年龄在18至75岁之间等。同时，研究也设定了明确的排除标准，如对PD-1抑制剂或仑伐替尼不耐受、治疗周期不足、失去随访或在治疗开始后3个月内死亡等。

在治疗过程中，研究团队采用了多种影像学技术，包括腹部超声、正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）、磁共振成像（MRI）以及增强CT等，以评估肿瘤的进展情况。同时，还通过血液检测和肝功能基线评估来监测患者的总体健康状况。为了进一步评估患者的预后情况，研究中使用了“白蛋白-胆红素”（Albumin-Bilirubin, ALBI）评分系统，该系统能够更准确地反映患者的肝功能状态，为后续的生存分析提供依据。

所有患者在接受治疗前，均进行了增强CT或MRI检查，以明确肿瘤的分布情况和分期。治疗方案中，仑伐替尼的剂量根据患者的体重进行调整，体重低于60公斤的患者每日服用8毫克，体重等于或高于60公斤的患者每日服用12毫克。PD-1抑制剂的选择则基于患者的具体情况和偏好，包括信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗等。Gemox方案则采用静脉注射的方式，吉西他滨在第1天和第8天各给药一次，奥沙利铂则在第1天给药，总疗程不超过8次。整个治疗过程遵循严格的周期安排，以确保患者能够获得最佳的治疗效果。

研究结果显示，三联治疗方案在整体生存率（Overall Survival, OS）和无进展生存率（Progression-Free Survival, PFS）方面均优于Gemox单药治疗。具体而言，三联治疗组的中位OS为15.5个月，而Gemox单药组仅为10.4个月。在6个月、12个月和18个月的生存率方面，三联治疗组分别为96.3%、71.9%和42.7%，而Gemox单药组分别为86.8%、31.1%和0%。这一显著差异表明，三联治疗能够有效延长患者的生存时间。此外，三联治疗组的中位PFS为5.5个月，而Gemox单药组仅为3.5个月，PFS的改善进一步证明了该治疗方案在控制疾病进展方面的优势。

在评估肿瘤治疗效果时，研究采用的是“实体肿瘤反应评价标准”（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1）。根据该标准，治疗效果分为完全缓解（Complete Response, CR）、部分缓解（Partial Response, PR）、疾病稳定（Stable Disease, SD）和疾病进展（Progressive Disease, PD）。研究数据显示，在治疗1.5个月时，三联治疗组的客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）为29.6%，而Gemox单药组仅为8.3%。疾病控制率（Disease Control Rate, DCR）同样显示出显著差异，三联治疗组达到88.9%，而Gemox单药组仅为64.6%。这表明，三联治疗在早期就能显著改善患者的肿瘤反应情况。

在进一步的生存分析中，研究使用了Kaplan–Meier方法和Log-rank检验来构建生存曲线，并通过Cox比例风险模型评估不同临床因素对生存率的影响。结果显示，Gemox治疗本身、肝外转移数目超过5个、存在大血管肿瘤血栓以及ECOG评分为2的患者，其整体生存率较低。这些因素被纳入多变量分析，进一步揭示了影响患者预后的关键变量。同样，在无进展生存率分析中，Gemox治疗、肝外转移数目超过5个以及ECOG评分为2的患者也表现出较差的PFS。

此外，研究还对治疗过程中出现的不良事件（Adverse Events, AEs）进行了详细记录。在三联治疗组中，仑伐替尼的中位使用时间为6.8个月，PD-1抑制剂的中位使用时间为11.5个月。对于出现1–2级不良事件的患者，可以通过调整剂量或对症治疗来缓解症状。而对于出现3–4级不良事件的患者，治疗可能会被暂停，直到症状得到控制。一旦可能，仑伐替尼的低剂量会重新开始，同时继续使用PD-1抑制剂。值得注意的是，有4名患者因严重不良事件停止了PD-1抑制剂治疗，8名患者因不良事件调整了仑伐替尼的剂量。尽管不良事件的发生率较高，但总体而言，这些不良反应在可控范围内，并未对研究结果造成显著影响。

研究团队对数据的统计分析显示，整体生存率和无进展生存率的统计功效均达到较高的水平，分别为0.9996和0.9857，表明研究结果具有较高的可靠性。同时，研究指出，虽然没有报告直接因治疗导致的死亡，但大多数患者在治疗过程中都出现了与药物相关的不良反应。这些不良反应的类型和严重程度各不相同，但通过合理的治疗调整，大部分患者能够继续接受治疗并维持较好的生活质量。

综上所述，这项研究初步表明，以Gemox为基础的三联治疗方案（Gemox+Len+PD-1）在治疗晚期ICC伴有肝外转移的患者中，相较于Gemox单药治疗具有更显著的疗效。三联治疗不仅能够延长患者的生存时间，还能有效控制疾病进展，提高疾病缓解率。此外，该治疗方案的不良反应管理较为合理，治疗过程中虽然存在一定的副作用，但大多数患者能够通过调整剂量或对症治疗得到缓解，整体治疗安全性较好。因此，三联治疗方案为晚期ICC的患者提供了一种新的治疗选择，具有重要的临床意义。

从研究背景来看，ICC作为一种恶性肿瘤，其治疗手段一直面临挑战。传统的化疗虽然在一定程度上能够控制肿瘤生长，但其效果有限，且患者容易产生耐药性，导致治疗失败。近年来，免疫治疗和靶向治疗的结合成为研究热点，PD-1抑制剂的引入为肿瘤免疫治疗带来了新的希望。同时，仑伐替尼作为一种多靶点的VEGFR抑制剂，其在多种癌症中的应用已经显示出良好的疗效。研究团队认为，将这两种治疗手段与Gemox化疗相结合，可能会在一定程度上增强治疗效果，提高患者的生存率和生活质量。

在临床实践中，ICC的治疗需要综合考虑多种因素，包括患者的整体健康状况、肿瘤的分期、转移情况以及治疗的可及性。因此，这项研究不仅关注治疗方案的有效性，还强调了患者个体化治疗的重要性。研究指出，治疗方案的选择不仅由医生决定，还需要结合患者的经济状况和安全考虑。这表明，在临床实践中，治疗决策应更加注重患者的整体情况，而不仅仅是医学指标。

研究的局限性在于其为回顾性研究，可能存在数据不完整或偏倚的情况。此外，研究样本量相对较小，且研究时间跨度为三年，这可能影响结果的普遍性和稳定性。因此，未来需要进一步开展前瞻性、多中心的研究，以验证三联治疗方案的长期疗效和安全性。同时，研究还指出，PD-1抑制剂和仑伐替尼的联合使用在临床实践中需要更加谨慎，尤其是在处理不良反应方面，需要制定更加详细的管理策略。

总的来说，这项研究为晚期ICC的治疗提供了新的思路和方法，特别是在肝外转移的情况下，三联治疗方案显示出优于传统化疗的优势。研究结果不仅有助于提高患者的整体生存率和无进展生存率，还为未来的临床研究和治疗策略提供了重要的参考。随着免疫治疗和靶向治疗的不断发展，这种多模式治疗方案可能在未来的临床实践中得到更广泛的应用。