接受R-DA-EPOCH方案治疗的HIV相关伯基特淋巴瘤患者的疗效：中国上海一家医院的经验

《Chinese Medical Journal》：Outcomes of patients with HIV-associated Burkitt lymphoma treated with R-DA-EPOCH regimen: A single-center experience in Shanghai, China

HIV相关Burkitt淋巴瘤（HIV-BL）患者接受R-DA-EPOCH化疗联合抗逆转录病毒治疗（ART）后，BL-IPI评分分组显著影响生存率，低风险组1年OS和PFS达100%。中枢神经系统（CNS）预防治疗有效，但样本量小且单中心研究存在局限性。

　　HIV相关淋巴瘤，尤其是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和伯基特淋巴瘤（BL），是艾滋病病毒感染者中最常见的恶性肿瘤之一，对患者的发病率和死亡率有显著影响。为了提高对这类患者的治疗效果，国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐使用R-CODOX-M/IVAC和R-DA-EPOCH这两种化疗方案，特别是在高风险患者中。然而，一项针对这两种方案在高风险患者中的疗效比较的随机试验并未发现生存率的显著差异，最终显示R-DA-EPOCH在大多数没有中枢神经系统（CNS）受累的患者中更为优选。

在评估淋巴瘤患者的预后方面，一项大型回顾性病例对照研究发现，四个因素与成人BL患者的临床结果独立相关：年龄≥40岁、东部肿瘤协作组（ECOG）评分≥2、乳酸脱氢酶（LDH）水平≥3倍正常上限（ULN）以及CNS受累。这些因素构成了伯基特淋巴瘤国际预后指数（BL-IPI）。研究还发现，具有两个或以上高危因素的患者，其总体3年生存率仅为58%-64%。由于目前针对非白种人HIV-BL患者的预后数据较少，因此我们对35名接受R-DA-EPOCH和抗逆转录病毒治疗（ART）的HIV-BL患者进行了回顾性分析，以评估这些方案在该人群中的疗效和安全性。此外，我们还利用NCCN风险分层和BL-IPI来评估这些指标在该队列患者中的预后意义。

我们纳入了在2017年4月至2023年7月期间接受R-DA-EPOCH化疗并住院的HIV-BL患者。所有患者的流行病学和实验室数据均通过回顾性方式收集。研究方案已获得上海公共卫生临床中心伦理委员会的批准（伦理批准号：2023-S035-01）。由于本研究为回顾性设计，因此未征得知情同意，但患者在进行化疗前签署了知情同意书。HIV感染的诊断是通过酶联免疫吸附测定（ELISA）和Western blot分析完成的。伯基特淋巴瘤的诊断则基于中心病理科专家对病理数据的审查，并根据2016年世界卫生组织（WHO）标准进行验证。患者根据NCCN指南中的标准被分为高风险和低风险组，主要依据LDH水平、病变大小和疾病分期。同时，患者也根据BL-IPI评分进行分组，其中具有两个或以上四个独立不良预后因素的患者被归为高风险组，具有一个风险因素的患者被归为中间风险组，而无任何风险因素的患者则被归为低风险组。

所有35名患者均接受了R-DA-EPOCH作为一线治疗方案，该方案包括利妥昔单抗（375 mg/m2 D1）、依托泊苷（50 mg/m2 D1–4）、长春碱（0.4 mg/m2 D1–4）、多柔比星（10 mg/m2 D1–4）、连续静脉输注96小时，环磷酰胺（750 mg/m2 D5）以及地塞米松（40 mg D1–5）。如果患者在治疗过程中出现任何严重不良事件或淋巴瘤进展，一线治疗方案将被终止。对于复发或难治性患者，二线或挽救治疗方案的启动取决于医生根据患者具体情况的决定。治疗反应的评估依据Lugano 2014疗效标准，患者被分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）四个组别。化疗的不良反应进行了分析。无进展生存期（PFS）定义为从诊断到疾病进展、复发或因任何原因死亡的时间。总生存期（OS）定义为从诊断到死亡或最后一次随访的时间。随访持续至2023年7月10日。

所有数据均使用SPSS 25.0软件（IBM Corp, Armonk, NY, USA）进行统计分析。连续变量以均值±标准差（SD）或中位数（四分位数范围[IQR]）表示，根据具体情况选择。分类变量以频率（百分比）表示。生存分析采用Kaplan-Meier方法，生存率差异采用log-rank方法进行比较。生存曲线使用R 4.3.0（R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria）绘制。P < 0.05表示两组之间存在显著差异。

大多数患者为男性（94.3%），平均诊断年龄为45.7岁，其中31.4%（n=11）的患者年龄超过60岁。HIV-BL多在较晚期（III–IV期）被诊断（65.7%；n=23）。在35名患者中，有37.1%（13/35）的患者在淋巴瘤诊断前已被确诊为HIV感染，其中10名患者在诊断时已接受ART治疗。简而言之，13名患者在化疗期间使用了整合酶链转移抑制剂（INSTI）为基础的药物方案，21名患者则使用了非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）为基础的药物方案。13名患者（37.1%）的CD4细胞计数低于200 cells/μL。

接受一线治疗的患者的客观缓解率（ORR）为66%，其中完全缓解（CR）患者占60%，部分缓解（PR）患者占6%。一线治疗后疾病进展的患者占26%，另有8%的患者无法评估疗效。化疗毒性数据来自35名患者的207个疗程。其中，32个疗程（15.4%）导致了3级或4级血小板减少，60个疗程（29.0%）导致了3级或4级贫血。两名患者接受了泽布替尼的维持治疗，一名患者接受了PD-1抑制剂治疗。总共对35名患者进行了207次化疗治疗，其中22名患者完成了所有计划的疗程，其余13名患者仅完成了1至5个疗程。在9名死亡的患者中，有3名完成了所有一线化疗疗程，其中2名因疾病进展而死亡。另外，6名未完成化疗的死亡患者中有4名因疾病进展而死亡。一名患者在转为二线治疗后因骨髓抑制而死亡，另一名患者仅完成了2个疗程的化疗后因蛛网膜下腔出血而死亡。

在35名患者中，有28名接受了鞘内注射或静脉注射甲氨蝶呤的化疗。所有8名死亡的患者均接受了CNS预防或治疗，除了1名因蛛网膜下腔出血而死亡且未接受CNS预防或治疗的患者。基线时有8.6%（n=3）的患者出现了CNS病变，其中两例涉及脊髓，一例涉及视神经。仅有一名患者在完成五次化疗疗程并接受泽布替尼治疗后存活。在化疗过程中，有三名患者出现了CNS进展，这些患者在基线时无神经系统受累迹象，其中一人在一线化疗期间病变进展至脊髓，但通过二线化疗、泽布替尼和免疫检查点抑制剂的治疗得到了稳定。

35名患者的中位随访时间为24个月。在最后一次随访时，有23名HIV-BL患者（65.7%）存活，3名患者失访，9名患者死亡。该队列的1年OS和PFS率分别为71±8%和66±10%。CD4 T细胞计数高于200 cells/μL或在基线时已启动ART治疗的患者并未表现出更好的1年OS和PFS率。根据NCCN指南，27名患者被归为高风险组，8名患者被归为低风险组。然而，高风险组和低风险组之间的OS（62.4±10% vs. 100%，P=0.068）和PFS（57.7±11.2% vs. 100%，P=0.083）差异并未达到统计学显著水平。根据BL-IPI评分分组，3名患者被归为低风险组，13名患者被归为中间风险组，19名患者被归为高风险组。低风险组的1年OS率为100%，中间风险组为100%，高风险组为42.8±12.9%，三组之间的总体OS差异具有统计学意义（P<0.01）。同样，三组之间的1年PFS差异也具有统计学意义（P<0.01）。

目前推荐的HIV-BL患者初始治疗方案包括R-CODOX-M/IVAC、R-DA-EPOCH和R-Hyper CVAD。在我们的临床实践中，HIV-BL患者往往难以耐受和坚持化疗疗程，而R-DA-EPOCH化疗方案相对耐受性较好。HIV相关的临床特征，如HIV RNA和CD4淋巴细胞计数，在生存分析中并未表现出显著差异，这与我们之前的研究所得结果一致。历史队列显示，HIV-BL患者的1年OS和PFS率约为40%和20%。相比之下，我们对接受R-DA-EPOCH治疗的患者进行的回顾性研究显示，治疗结果显著优于这些历史数据。然而，当前队列的预后并不如国外类似研究中接受相同化疗的白种人HIV-BL患者。可能的原因是我们的患者中高危患者比例较高，而无论使用何种治疗方案，这一人群的预后仍然较差。

BL-IPI是从一个真实世界数据集中得出的，该数据集基于接受化疗的成年白种人BL患者。该指数在不考虑HIV状态、疾病分期或一线化疗方案的情况下，对患者的PFS具有区分能力。在我们根据NCCN风险分层标准分组的队列中，低风险组的生存率与高风险组相比没有显著差异，尽管1年OS和PFS率更好。可能的原因是NCCN指南对低风险患者的分类较为严格，因此我们的队列中大部分患者被归为高风险。BL-IPI在HIV-BL患者中的有效性显示出不同风险组之间在OS和PFS上的显著差异。

当前关于各种CNS淋巴瘤（CNSL）的病例报告表明，应用能够穿过血脑屏障的靶向药物，包括布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂和选择性核输出抑制剂（SINE），可以控制甚至完全缓解疾病的症状。在我们队列中，两名具有CNS受累的存活患者表明了这些新型靶向干预措施在应对疾病进展方面的潜力。

本研究存在一些局限性。首先，这是一项单中心的回顾性分析，患者数量有限可能引入一定的偏倚，因此研究结果可能无法推广至其他地区。其次，尽管爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）在BL的发病机制中起较大作用，但我们缺乏完整的血液样本或病理组织用于EBV检测。最后，可能需要更长的随访时间来评估HIV-BL患者的长期生存情况，与国外类似研究相比。

综上所述，ART联合R-DA-EPOCH化疗方案显著提高了患者的生存时间，并且在我们的中心中表现出良好的耐受性，优于历史对照。根据BL-IPI对HIV-BL患者进行分层有助于识别高危患者。这些发现突显了CNS病变患者较差的预后，并提示结合新型靶向药物、ART和化疗的联合治疗可能是未来的一个潜在方向。