真实世界数据：深入了解钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对肾脏保护作用的关键证据

《Kidney》：Real-World Data: Critical Evidence to Better Understanding Kidney Benefits with Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors

CKD相关治疗进展及SGLT2抑制剂在非糖尿病CKD中的应用研究，FDA要求新型降糖药需开展心血管结局试验（CVOTs），证实SGLT2抑制剂可延缓eGFR下降并降低复合终点风险，2024年KDIGO指南扩展推荐至非糖尿病CKD患者。日本单中心观察性研究显示，SGLT2抑制剂用户3个月后至2年随访期间eGFR下降速率较非用户减缓（P=0.002），支持其在非糖尿病CKD及轻度蛋白尿患者中的应用价值。

　　

慢性肾脏病（CKD）仅在美国就影响了约3550万人^{1，与肾功能丧失、肾衰竭、心血管疾病（CV）和早死风险增加有关。对于患有CKD的患者以及照顾他们的临床医生来说，最近的治疗进展显著改善了CKD的护理标准。具体而言，钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂和finerenone现在被认为是指南推荐的医疗疗法（GDMTs），建议作为优化后的血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂治疗的附加疗法，用于2型糖尿病（T2D）和CKD患者23}。尽管SGLT2抑制剂已成为T2D和CKD治疗中的重要支柱，但其推荐使用范围已扩展到非糖尿病CKD患者，以预防肾功能丧失和肾衰竭⁴。SGLT2抑制剂进入CKD治疗领域的过程有些偶然，但随着新证据的不断涌现，这一领域仍在不断发展。

由于美国食品药品监督管理局（FDA）要求药物制造商针对新的降糖疗法进行专门的心血管结局试验（CVOTs）以确定其心血管安全性，早期的SGLT2抑制剂心血管结局试验不仅证明了其对心血管的益处，还表明SGLT2抑制对肾脏疾病也有积极作用²。后续的专门肾脏结局试验进一步证实了肾脏保护的效应，每个试验都逐渐增加了表明SGLT2抑制剂对不同CKD患者群体有益的证据^5–7，这些患者包括有无T2D的情况，以及基线eGFR（肾小球滤过率）和白蛋白尿水平各不相同的人群（图1）。基于这些数据，《2024年改善全球肾脏疾病结局临床实践指南》提出了以下基于证据的推荐建议⁴：

1. 建议对T2D、CKD且eGFR≥20 ml/min/1.73 m²的患者使用SGLT2抑制剂（1A级推荐）。
2. 建议对以下情况的CKD成人患者使用SGLT2抑制剂（1A级推荐）：
   • eGFR≥20 ml/min/1.73 m²且尿白蛋白-肌酐比值（UACR）≥200 mg/g。
   • 无论白蛋白尿水平如何，均建议对心力衰竭患者使用。
3. 建议对eGFR为20–45 ml/min/1.73 m²且UACR<200 mg/g的成人患者使用SGLT2抑制剂

图1：

SGLT2抑制剂肾脏结局试验中纳入的汇总患者群体。 ^{5–7 CREDENCE研究评估了canagliflozin对糖尿病合并肾病的效果；DAPA-CKD研究评估了dapagliflozin对CKD不良结局的预防作用；EMPA-KIDNEY研究评估了empagliflozin对心脏和肾脏的保护作用；SGLT2代表钠-葡萄糖共转运蛋白2。}

如上述基于证据的《2024年改善全球肾脏疾病结局临床实践指南》建议所示，支持在基线白蛋白尿水平较低（UACR<200 mg/g）的CKD成人患者中使用SGLT2抑制剂的随机临床试验证据表明^{7：仅EMPA-KIDNEY研究（评估empagliflozin对心脏和肾脏的保护作用）专门纳入了基线UACR<200 mg/g的患者7。虽然empagliflozin治疗使主要复合结局的风险总体降低了28%（风险比：0.72；95%置信区间：0.64至0.82；P< 0.001），但在基线UACR在≥30至≤300 mg/g之间的参与者中，主要结局事件的发生率相对较低（empagliflozin组67例，安慰剂组78例），而在基线UACR<30 mg/g的亚组中发生率更低。然而，EMPA-KIDNEY的预先指定二次分析研究了empagliflozin治疗与安慰剂相比对eGFR年变化率的影响，结果显示SGLT2抑制剂治疗减缓了所有白蛋白尿亚组的eGFR下降速度8，这表明基线白蛋白尿水平可能不是SGLT2抑制剂肾脏保护效果的调节因素。}

显然，SGLT2抑制剂肾脏结局试验极大地影响了临床实践指南和CKD患者的标准护理。然而，对于那些临床特征与这些标志性随机对照试验纳入的患者群体不完全匹配的个体，SGLT2抑制剂和其他GDMTs的使用仍存在疑问^{图1。由于并非所有临床情况都能通过耗时且资源密集的随机对照试验来合理解决，因此真实世界证据对于更好地了解SGLT2抑制剂在缺乏充分证据的人群中的潜在肾脏益处至关重要。 在《Kidney360》的这一期中，Matsui及其同事报告了一项回顾性观察性研究的结果，该研究进一步阐明了SGLT2抑制剂在非糖尿病、无蛋白尿CKD患者中的使用情况9。该研究涵盖了2019年1月1日至2022年12月31日期间在日本医院就诊的患者，使用倾向评分分析评估了SGLT2抑制剂使用者（n=211）和非使用者（n=151）的年化eGFR变化。尽管SGLT2抑制剂使用者和非使用者在3年期间的总eGFR下降幅度相似，但Matsui等人发现，在基线后3个月至2年随访期间，SGLT2抑制剂的eGFR下降幅度显著较小（年均下降1.23 ml/min/1.73 m2，95%置信区间：0.43至2.02；P=0.002），表明SGLT2抑制剂使用者的eGFR下降速度较慢9。另一项使用倾向评分匹配的额外分析也表明SGLT2抑制剂使用者的eGFR下降速度更慢。 尽管这项研究的样本量较小且为单中心观察性设计，但它提供了重要的真实世界证据，表明SGLT2抑制剂疗法对无蛋白尿的非糖尿病CKD患者的肾脏疾病进展有益。值得注意的是，这些发现与先前发表的真实世界证据一致，这些证据显示在基线UACR<200 mg/g的CKD患者中，新使用dapagliflozin者的eGFR下降幅度较未使用者更小10。这些研究共同为CKD患者（无论白蛋白尿水平如何）的肾脏保护提供了重要证据。 我们赞赏Matsui及其同事的研究，该研究加深了我们对可能从SGLT2抑制剂中受益的CKD亚群患者的理解。高质量的真实世界证据将继续补充和补充随机临床试验数据，以指导临床实践指南和肾脏护理，最终目标是优化SGLT2抑制剂和其他GDMTs的使用，从而挽救肾脏、心脏和生命。}