肾病综合征中凝血功能与内皮功能的改变：一项多中心、横断面分析

《Kidney》：Alterations in Coagulation and Endothelial Function in Nephrotic Syndrome: A Multicenter, Cross-Sectional Analysis

肾病综合征患者存在凝血酶生成过多、纤溶功能受损及内皮功能障碍（如血栓素、 syndecan-1、sE-selectin升高），提示抗凝治疗应靶向次级止血机制而非抑制血小板。

　　肾病综合征（Nephrotic Syndrome, NS）是一种以大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿和高脂血症为特征的肾脏疾病。这种病症不仅影响肾脏功能，还与凝血系统异常密切相关，从而增加了静脉血栓栓塞（Venous Thromboembolism, VTE）的风险。尽管已有研究探讨了NS患者凝血异常的机制，但关于这些异常是否与特定的凝血途径有关，以及如何优化抗凝治疗策略仍存在诸多疑问。本文通过一项丹麦多中心的横断面研究，对NS患者的凝血功能和内皮细胞状态进行了系统性分析，揭示了NS与凝血异常之间的深层联系。

### 凝血系统的异常与血栓风险

NS患者通常表现出凝血系统的异常，包括凝血因子的过度生成、纤溶功能的减弱以及内皮细胞功能的受损。这些异常共同作用，导致了血液处于一种高凝状态，从而增加了血栓形成的风险。研究发现，NS患者的内皮细胞标志物，如血栓调节蛋白（thrombomodulin）、 syndecan-1 和血管性血友病因子（vWf）水平显著升高，这提示内皮细胞可能处于激活或损伤状态。此外，NS患者的凝血酶生成标志物，包括凝血酶原片段1+2（F1+F2）和凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）也明显高于健康对照组，表明体内存在持续的凝血激活过程。

在纤溶系统方面，NS患者的50%血凝块溶解时间（50% clot lysis time）显著延长，这反映了纤溶功能的受损。这一结果与NS患者更容易发生血栓形成的现象相吻合。相比之下，血小板功能并未出现显著变化，这表明NS患者的凝血异常主要源于凝血因子的异常激活，而非血小板聚集的增强。这一发现对NS的抗凝治疗策略具有重要意义，因为传统的抗血小板药物如阿司匹林可能并不适用于NS患者的血栓预防。

### 内皮细胞损伤与凝血激活

内皮细胞是血管壁的重要组成部分，它们在维持血管稳态和调节凝血与纤溶平衡中发挥关键作用。在NS中，由于肾小球滤过屏障的破坏，大量蛋白质，包括抗凝血因子如抗凝血酶和蛋白C，会通过尿液流失。这种蛋白丢失可能导致凝血系统的激活，从而促进血栓形成。同时，低蛋白血症会降低血浆的胶体渗透压，刺激肝脏合成更多的促凝血因子，进一步加剧凝血异常。

研究中发现，NS患者的内皮细胞标志物，如血栓调节蛋白和syndecan-1，均显著升高。这些标志物的升高表明内皮细胞可能经历了损伤或激活，从而影响了其正常的抗凝功能。此外，vWf的升高也与内皮细胞的激活密切相关，这进一步支持了NS患者存在内皮功能障碍的结论。内皮细胞的损伤不仅会导致抗凝机制的削弱，还可能通过促进凝血因子的表达和释放，增加血栓形成的风险。

### 凝血与纤溶功能的综合评估

为了更全面地了解NS患者的凝血异常，研究不仅评估了凝血酶生成和纤溶功能，还结合了内皮细胞标志物的分析。这种综合性的评估有助于识别NS患者中哪些凝血途径最为关键，以及哪些机制可能对血栓形成起主导作用。结果显示，NS患者的凝血酶生成水平显著升高，而纤溶功能却明显受损，这种双重异常可能共同导致了NS患者较高的血栓风险。

值得注意的是，尽管NS患者的凝血酶生成和纤溶功能存在异常，但他们的血小板功能并未受到明显影响。这表明，NS患者的血栓形成可能主要依赖于凝血系统的异常，而非血小板的过度激活。这一发现为NS的抗凝治疗提供了新的思路，即应优先考虑针对凝血系统而非血小板的抗凝策略。

### 抗凝治疗的策略选择

当前的临床指南建议，对于NS患者，如果存在较高的VTE风险，应使用低分子量肝素（LMWH）或华法林进行抗凝治疗；而对于有较高出血风险的患者，则推荐使用阿司匹林作为替代方案。然而，这些推荐主要基于小型回顾性研究的结果，缺乏大规模前瞻性研究的支持。此外，华法林和LMWH的出血风险仍然是一个值得关注的问题。

本研究发现，NS患者的凝血酶生成和纤溶功能存在显著异常，这提示抗凝治疗应更多地关注凝血系统的异常，而非仅仅依赖抗血小板药物。由于NS患者的凝血酶生成水平明显升高，而血小板功能并未受到明显影响，因此使用针对凝血系统的抗凝药物可能更为有效。此外，NS患者的内皮细胞功能障碍也可能影响抗凝药物的效果，因此在制定个体化抗凝方案时，应充分考虑患者的内皮状态。

### 研究方法与局限性

本研究采用了一种多中心、横断面的设计，纳入了47名NS患者，并与健康对照组进行了比较。研究通过多种实验室检测方法，包括凝血酶生成检测、纤溶功能评估以及内皮细胞标志物的测量，全面分析了NS患者的凝血异常。同时，研究还对可能影响结果的混杂因素进行了多变量线性回归分析，以确保结果的可靠性。

然而，该研究也存在一些局限性。首先，横断面设计无法确定凝血异常是否是血栓形成的直接原因，也无法评估这些异常对临床结局的具体影响。其次，研究中使用的健康对照组在不同指标上的样本量存在差异，这可能影响结果的可比性。此外，研究排除了正在接受抗凝治疗的患者，这可能导致样本选择偏差，因为这些患者通常属于高风险群体。最后，尽管研究评估了血小板功能，但仅使用了阻抗聚集分析和TXB2作为指标，未能全面反映血小板的其他功能，如P-选择素或β-血小板球蛋白等。

### 未来研究方向与临床意义

本研究的结果为进一步理解NS患者的高凝状态提供了重要的依据，并为未来的抗凝治疗策略提供了新的方向。尽管NS患者的凝血异常主要体现在凝血酶生成和纤溶功能的改变，但这些异常可能与多种因素相关，包括内皮细胞损伤、低蛋白血症、炎症反应等。因此，未来的研究应进一步探讨这些因素之间的相互作用，以及它们如何共同促进血栓形成。

此外，研究还强调了对NS患者进行个体化抗凝治疗的重要性。由于NS患者的凝血异常与血小板功能无关，传统的抗血小板药物如阿司匹林可能无法有效预防VTE。因此，临床实践中应优先考虑针对凝血系统的抗凝药物，如LMWH或华法林。然而，这些药物的出血风险仍然需要进一步评估，以确保其在NS患者中的安全性和有效性。

最后，研究建议未来的研究应采用更全面的评估方法，包括对血管功能的直接测量，如血流介导的血管扩张和内皮素-1的检测，以更深入地了解NS患者的内皮功能障碍及其对凝血和纤溶系统的影响。这些研究结果不仅有助于改善NS患者的抗凝治疗策略，还可能为其他相关疾病提供新的研究视角。