强效P2Y12受体抑制剂可降低慢性肾病（CKD）患者因败血症住院的风险

《Kidney》：Potent P2Y12 Receptor Inhibitors Reduce Risk for Hospitalization from Sepsis in Patients with CKD

慢性肾脏病患者使用强效P2Y12受体抑制剂可显著降低脓毒症相关住院风险，支持血小板P2Y12受体调控炎症的机制。

　　在过去的二十年里，全球范围内慢性肾病（CKD）患者的总体死亡率几乎翻了一番。^{1这一死亡率远高于糖尿病、慢性阻塞性肺疾病和抑郁障碍的总体死亡率。1因此，需要新的治疗方法来预防CKD患者的死亡。 预防CKD患者死亡的一种方法是防止致命性败血症，这是CKD患者常见的死因。2败血症是由感染引起的一种或多种不良宿主反应发展而来的，在患有慢性疾病（如CKD）的人群中更为常见。3败血症会激活循环中的血小板，而这些血小板又会调节免疫细胞的表型，并引发与败血症相关的炎症失调。4预防由激活的循环血小板引起的炎症可能降低CKD患者发生败血症的风险或减轻其严重程度。 血小板驱动的炎症可能是由于嘌呤能受体P2Y₁₂的激活所致，这种受体主要存在于血小板上。P2Y₁₂的激活会导致血小板脱颗粒，从而调节白细胞产生促炎细胞因子（例如IL1β和TNFα），这些细胞因子与败血症有关4；相反，抑制P2Y₁₂可以减少细胞因子的产生，进而降低CKD患者的炎症程度。45因此，抑制P2Y₁₂可以通过减轻炎症反应的严重程度来预防或减轻败血症的严重性。初步研究显示，与作用较弱的P2Y₁₂抑制剂（P2Y₁₂-I）相比，强效的P2Y₁₂抑制剂能够降低终末期肾病（ESKD）透析患者发生致命性败血症的风险。6这一发现是否适用于未接受透析的CKD患者尚不清楚。 为了解决这个问题，我们进行了一项回顾性研究，以确定对于非透析CKD患者来说，强效P2Y₁₂抑制剂普拉苏格雷（prasugrel）或替卡格雷（ticagrelor）是否比作用较弱的P2Y₁₂抑制剂氯吡格雷（clopidogrel）更能有效控制败血症。我们使用了“CKD治疗干预”队列（Therapeutic Interventions in CKD）数据，该队列包含3,562,882名美国退伍军人，他们在入组时（2004-2006年）肾功能正常，并被随访至2019年9月30日。从这些退伍军人中，我们筛选出那些发展为CKD的患者。我们将新发CKD定义为肾小球滤过率（eGFR）低于60 ml/min的情况。eGFR需要在两次检测之间间隔至少90天，并且要比入组时的eGFR降低至少25%。然后我们确定了这些患者在CKD诊断后是否接受了强效P2Y₁₂抑制剂或弱效P2Y₁₂抑制剂氯吡格雷的新处方。研究起点是患者开始使用P2Y₁₂抑制剂的日期。我们跟踪了因败血症而需要住院的患者的具体情况，以及根据所使用的P2Y₁₂抑制剂类型来评估其总体败血症风险。败血症的诊断依据是《国际疾病分类》第九版和第十版临床修订版以及相关诊断组代码。如果患者在随访结束（2019年9月30日）之前没有发生败血症事件、因其他原因死亡或一直存活至随访结束，则将其视为无败血症事件。对于失访情况，我们根据他们在数据库中的最后记录日期进行了处理。通过逻辑回归生成了各组之间的基线差异的倾向得分（propensity score），并在Cox比例风险模型中使用了倾向得分重叠加权来调整这些差异，以研究强效P2Y₁₂抑制剂（替卡格雷或普拉苏格雷）与弱效氯吡格雷在预防败血症方面的关联（更多细节见补充方法）。 最终纳入研究的队列共有55,349名新发CKD患者，其中96.7%的患者使用了强效P2Y₁₂抑制剂（n=53,524），剩余3.3%的患者使用了普拉苏格雷或替卡格雷（n=1,825）（补充图1）。氯吡格雷组的中位年龄为64岁，普拉苏格雷或替卡格雷组的中位年龄为62岁。总体而言，98%的患者为男性，13.0%为黑人，5.5%为其他种族。两组患者的基线特征详见补充表1。在平均2.6年的随访期间，共有11,590例与败血症相关的住院事件。使用普拉苏格雷或替卡格雷的患者因败血症住院的频率低于使用氯吡格雷的患者（图1A）。总体而言，与使用氯吡格雷相比，使用普拉苏格雷或替卡格雷的患者因败血症住院的风险降低了24%。即使在进行了倾向得分加权后，这一结果仍然具有统计学意义（图1B）。 因此，我们发现，通过更强效的抗血小板疗法靶向血小板上的P2Y₁₂受体，可以降低未接受透析的CKD患者因败血症住院的风险。这些发现与我们之前的研究结果一致，即强效P2Y₁₂抑制剂的使用与透析患者发生致命性败血症的风险降低有关。6这些结果进一步支持了我们最近提出的假设：血小板通过P2Y₁₂受体及其抑制剂调节CKD中的炎症过程。47在这项研究中，我们还发现CKD患者中败血症非常普遍——大约五分之一的患者在2.6年内因败血症住院。这一败血症发生率与最近使用类似方法对Medicare受益者进行的研究结果相似。23尽管存在一些局限性，例如使用可能存在残余混杂因素的回顾性数据、主要针对男性退伍军人的样本、仅在基线时评估药物暴露情况以及基于临床指征的药物治疗效果差异，但我们的研究结果仍具有创新性。这一新假设为研究和治疗CKD开辟了新的途径，特别是探索使用强效P2Y₁₂抑制剂来减少CKD患者的败血症相关并发症。}