妊娠期间的纵向表观遗传老化及其与不良结局的关联

《Obstetrics & Gynecology》：Longitudinal Epigenetic Aging in Pregnancy and Associations With Adverse Outcomes

妊娠期间表观遗传年龄加速显著，多时钟分析显示妊娠组在Hannum、PhenoAge、GrimAge等时钟上较非孕组年轻5.28年（P<0.01），且首孕期GrimAge2与妊娠并发症风险增加相关（aOR 1.36）。

　　研究揭示了怀孕对女性表观遗传年龄的影响，并发现表观遗传年龄的加速与某些妊娠并发症之间存在联系。这项研究聚焦于未生育过的女性群体，通过比较怀孕与非怀孕状态下的表观遗传年龄变化，探索了表观遗传年龄作为预测妊娠健康风险的潜在指标。研究结果表明，怀孕期间的表观遗传年龄加速可能比非怀孕状态更为显著，且第一孕期的表观遗传年龄（特别是通过GrimAge2钟测量的）与多种妊娠并发症的发生率之间存在正相关关系。

研究对象是18至50岁之间、在2020至2021年间寻求产科或妇科门诊服务的未生育女性。研究采用前瞻性队列研究方法，所有参与者在入组时（时间点1）采集血液样本，并在产后第一天（怀孕组）或大约7至8个月后（非怀孕组）再次采集血液样本（时间点2）。这一设计确保了怀孕组和非怀孕组在研究期间的时间跨度基本一致，从而有助于准确比较两者之间的表观遗传年龄变化。所有样本均使用Illumina EPIC 2芯片进行DNA甲基化分析，并通过11种已建立的表观遗传时钟对表观遗传年龄进行了测量。

研究结果显示，在怀孕期间，女性的表观遗传年龄加速显著高于非怀孕组。在六种不同的表观遗传时钟中，包括Hannum、PhenoAge、GrimAge、GrimAge2、Stem Cell Division和DunedinPACE，怀孕组的表观遗传年龄加速幅度达到了1.58至5.28年之间。这一加速趋势在非怀孕组中并未观察到。此外，在时间点1时，怀孕组的表观遗传年龄普遍高于非怀孕组，而在时间点2时，这种差距在部分时钟中依然存在，尽管某些时钟如Stem Cell Division显示了相反的趋势，即表观遗传年龄的降低。

研究还探讨了第一孕期的表观遗传年龄与妊娠并发症之间的关系。研究发现，GrimAge2时钟所测得的表观遗传年龄每增加一年，妊娠并发症的出现概率就会上升36%。相比之下，传统的年龄（即实际年龄）与妊娠并发症之间没有显著的关联。这一结果表明，表观遗传年龄可能比实际年龄更能反映妊娠期间的生理状态和潜在健康风险。

表观遗传年龄的变化通常与DNA甲基化模式的改变有关，这些模式能够反映生物体的衰老过程。表观遗传时钟是通过分析DNA甲基化数据来估算个体的生物年龄的一种工具。不同类型的时钟（如第一代、第二代和第三代）基于不同的CpG位点和回归模型，用于预测不同的生物年龄指标，包括实际年龄、死亡风险或衰老速度。研究中使用的11种时钟均经过验证，适用于预测与健康相关的多种指标。

在分析过程中，研究者采用了混合效应线性回归模型，调整了多种混杂因素，包括实际年龄、BMI（体重指数）和研究期间的时间跨度。结果表明，怀孕确实加速了个体的表观遗传年龄变化，这种加速可能与妊娠期间的生理变化有关，例如免疫系统的调整、荷尔蒙水平的波动以及身体资源的重新分配。此外，研究还指出，表观遗传年龄的变化可能不仅反映了怀孕期间的免疫变化，还可能涉及更广泛的生理机制。

研究的局限性主要包括样本量较小和非怀孕组的随访时间较长，这可能影响结果的可靠性。尽管如此，研究仍强调了表观遗传年龄作为妊娠健康风险预测工具的潜力。研究者认为，表观遗传年龄的变化可能在怀孕早期就已显现，并可能提前反映某些妊娠并发症的风险。因此，进一步的研究需要探讨表观遗传年龄是否可以作为干预措施的靶点，以及其在不同孕期和不同分娩方式下的变化情况。

总体而言，这项研究提供了重要的证据，表明怀孕可能对女性的生物年龄产生显著影响，并且表观遗传年龄的变化可能与某些妊娠并发症的发生密切相关。这些发现不仅有助于理解怀孕对生物衰老的影响，也为未来的研究和临床应用提供了新的视角。随着高龄妊娠的增加，表观遗传年龄可能成为评估妊娠风险和优化孕期管理的一个重要工具。然而，仍需更多研究来验证这些发现，并探索其在更广泛人群中的适用性。