妊娠作为一种加速衰老的过程：通过表观遗传学重新审视孕产妇所面临的风险

《Obstetrics & Gynecology》：Pregnancy as an Accelerated Aging Event: Reframing Maternal Risk Through Epigenetics

表观遗传研究揭示妊娠加速生物年龄达5.3年，首孕早期甲基化时钟升高与子痫前期、妊娠糖尿病等并发症显著相关，为个性化孕产风险评估提供新生物标志物。

　　

Zev Williams，医学博士，哲学博士

Yousin Suh，哲学博士

在《妇产科学》（Obstetrics & Gynecology）的这一期中，Panelli等人¹发表了一项引人注目且具有时效性的研究，该研究推动了我们对母亲风险理解的边界。他们没有依赖传统的按年龄划分的风险标准，而是采用了表观遗传老化的分子视角。通过前瞻性的个体内纵向分析，他们利用DNA甲基化时钟证明怀孕在短短7个月内就能使生物老化加速多达5.3年，并且孕早期的表观遗传年龄与不良妊娠结局（包括先兆子痫、妊娠糖尿病、小于胎龄的出生体重和早产）独立相关。

这项研究建立在越来越多的研究基础上。Poganik等人²首次表明，严重的压力因素（如怀孕）可以暂时加速小鼠和人类的生物老化，而在消除压力因素后，这种老化会部分恢复。Ryan等人³通过分析宿务纵向健康与营养调查（Cebu Longitudinal Health and Nutrition Survey）的数据，提供了群体层面的证据，表明怀孕与年轻女性的表观遗传老化加速有关，这表明生育史会留下持久的分子印记。Pham等人⁴在一个前瞻性的人类妊娠队列中复制并扩展了这些发现，表明母亲的生物年龄在妊娠期间会增加，但在产后3个月内显著下降，其中孕前的体重指数（BMI）和母乳喂养是重要的调节因素。Panelli等人¹通过研究一个精心匹配的未生育对照组，采用个体内纵向测量方法，并直接将孕早期的生物年龄与不良结局联系起来，进一步推动了这一领域的发展。值得注意的是，他们发现后来出现并发症的孕妇在孕早期就出现了表观遗传老化的变化。这表明可能存在某种脆弱性，可能反映了母亲免疫耐受性的变化或其他早期病理生理变化。总体而言，这些研究强调了怀孕期间生物老化的动态特性。

如果这些发现得到证实，将促使我们重新思考“高龄产妇”的概念。历史上，产科风险是根据实际年龄来划分的。然而，这项研究表明，两个同龄的女性在生物学上的妊娠准备情况可能存在巨大差异。例如，由于遗传、环境、压力或生活方式等因素，一个女性可能更容易出现与生物老化加速相关的并发症，而另一个同龄的女性在生物学上可能更年轻，风险更低。重要的是，表观遗传时钟应被视为生物年龄的生物标志物，代表一个具体的时间点，而不一定是生物老化速度的直接衡量指标。我们应该谨慎解读产后变化是否真正意味着老化过程的逆转。同时，这些发现具有重要的临床意义：表观遗传时钟可能提供一种更精确、更个性化的妊娠风险生物标志物，使我们从基于实际年龄的定义转向基于生物年龄的定义。

这些结果进一步支持了将怀孕视为一种生理“压力测试”的长期观点。不良妊娠结局通常被视为暴露潜在脆弱性的事件，这些脆弱性最终可能导致晚年慢性疾病的风险。目前的发现提出了另一种可能性：怀孕本身可能是一种能够加速分子磨损的生理压力因素。如果Panelli等人观察到的老化不仅仅是揭示潜在风险，而是由怀孕本身引起的，那么这对母亲的健康有什么长期影响呢？多次怀孕是否会在分子层面上累积性地加速女性的老化？或者，正如一些研究所表明的那样，这些表观遗传变化是暂时且可逆的？^2,4这些问题尚未得到解答，但在女性推迟生育的今天，这些问题至关重要。

其中一个最有前景的转化医学发现是孕早期GrimAge2水平升高与随后并发症之间的关联。GrimAge2是一种第二代表观遗传时钟，结合了血浆蛋白的DNA甲基化数据、实际年龄和吸烟史，可以预测非妊娠人群的死亡率和发病率风险。它在怀孕早期的升高表明，未来或许可以通过简单的孕早期血液检测来识别出并发症高风险的女性，从而及时采取干预措施——从低剂量阿司匹林到营养咨询再到加强监测。Pham等人的⁴研究发现，较高的孕前BMI和纯母乳喂养可以降低产后生物年龄，这进一步表明母亲的表观遗传年龄不仅是预测因素，而且可能是可改变的。鉴于表观遗传年龄可以通过生活方式和药物干预来改变，我们或许有一天能够设想出在怀孕前或怀孕期间干预以优化妊娠结局的方法。

正如作者指出的，这项研究存在一些局限性，如样本量较小、因随访丢失可能存在偏差，以及依赖于产后样本而非孕晚期样本。然而，他们的结论因多个时钟结果的一致性和严谨的纵向设计而得到加强。未来的研究需要探索不同的人群，评估产后的长期变化轨迹，并研究表观遗传老化与免疫、血管和胎盘途径之间的机制联系。此外，还需要确定产后生物年龄的恢复是否能够持续，以及多次怀孕是否会在分子层面造成长期影响，以及不良妊娠结局如何影响这些变化。

Panelli等人不仅提供了一个新的生物标志物，还提出了一个新的框架：这个框架关注的是生物韧性，而不仅仅是实际年龄。他们使我们向“个性化产科”迈进了一步，在这里，风险是根据甲基化模式来衡量的，而不仅仅是根据出生日期；干预措施是根据女性的分子特征来制定的，而不仅仅是根据她的实际年龄。随着我们对怀孕在分子层面的理解不断深入，这样的研究为更加精确和基于生物学依据的母婴护理指明了方向。