OXTR rs2254298多态性影响广泛性焦虑障碍患者对艾司西酞普兰的反应：催产素信号传导在性别中的作用具有特异性

《Frontiers in Psychiatry》：OXTR rs2254298 polymorphism influences escitalopram response in Generalized Anxiety Disorder: a sex-specific role for oxytocin signaling

本研究探讨OXTR rs2254298多态性通过OT神经内分泌信号调节escitalopram对广泛性焦虑障碍（GAD）患者的响应，并考虑性别差异。纳入88例GAD患者和92例健康对照，检测基线OT水平及OXTR基因型，评估8周治疗后汉密尔顿焦虑量表（HAMA）变化。结果显示，GAD患者基线OT水平显著高于对照组（p=0.006），女性更显著（p=0.037）；OXTR rs2254298 GG纯合子治疗响应率较低（p=0.049），提示该基因多态性可能通过OT机制影响SSRI疗效，且存在性别差异。

　　这项研究聚焦于探讨一个与功能相关的OXTR rs2254298基因多态性是否能够调节广泛性焦虑障碍（GAD）患者对舍曲林的治疗反应，这一调节过程可能通过催产素（OT）的神经内分泌机制实现，并特别关注性别差异的影响。GAD是一种常见的、具有显著功能损害的疾病，其主要特征是持续且过度的担忧，导致个体在日常生活中出现严重困扰。尽管舍曲林等选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）因其疗效和安全性被广泛用于GAD的治疗，但仍有约30%-40%的患者表现出对治疗的反应不佳或延迟，这种个体间的差异凸显了寻找预测性生物标志物和阐明其潜在生物学机制的重要性，以推动精神医学中的个性化治疗。

除了血清素系统之外，催产素作为一种神经肽，在调节压力反应、社会认知和情绪调节方面也展现出重要作用，而这些过程在GAD患者中通常受到干扰。催产素系统与焦虑之间的关系复杂且多变，尽管催产素通常被认为具有镇静和促进社会交往的特性，但临床研究却一致发现焦虑障碍患者往往表现出较高的外周催产素水平。这种现象被称作“补偿性假说”，认为慢性焦虑可能引发催产素分泌的适应性上调，以应对压力；然而，长期的升高可能会导致受体下调或功能脱敏，从而加剧病理状态。

催产素系统的功能受到遗传变异的显著影响，OXTR基因中的一种单核苷酸多态性（rs2254298，A>G）已被广泛研究，发现其与社会压力反应、焦虑和抑郁的易感性密切相关。值得注意的是，这种多态性的影响常常受到环境因素的调节，并表现出性别特异性模式。此外，近期研究表明，OXTR多态性可能与早期环境因素如养育经历相互作用，从而塑造个体的社会和情绪结果。有独立研究已经复制了OXTR rs2254298 GG基因型与恐慌症状谱、酒精戒断焦虑以及儿童焦虑问题之间的关联，这表明该基因型可能在不同焦虑相关疾病中具有共同的易感性特征，而我们的研究进一步扩展了这一观点，将其与舍曲林的治疗反应联系起来。

尽管已有大量证据支持催产素和OXTR基因在焦虑障碍中的作用，但仍然存在一个关键的研究空白。以往的研究大多将这些方面——外周催产素水平、OXTR基因多态性和临床焦虑——作为独立变量进行分析，而尚未明确探讨OXTR基因多态性是否会影响一线药物治疗如SSRIs的效果，以及这种关系是否通过催产素神经内分泌机制实现，并受到性别的调节。鉴于血清素系统与催产素系统在压力相关神经回路中的复杂交互作用，我们假设OXTR rs2254298基因型可能调节GAD患者对舍曲林的治疗反应，其机制可能涉及催产素的神经内分泌过程，并表现出性别差异。

本研究因此采用了多学科的方法，同时分析以下三个关键方面：（1）GAD患者与健康对照组（HCs）在基线外周催产素水平上的差异，并考虑性别因素；（2）OXTR rs2254298基因型与舍曲林治疗反应之间的关联；（3）催产素水平、基因型、临床严重程度与治疗结果之间的相互关系。我们假设：（1）GAD患者与健康对照组相比，会表现出催产素水平的异常；（2）OXTR rs2254298基因型会与舍曲林的治疗反应相关联；（3）这些遗传和内分泌因素之间存在相互关联。

在研究对象方面，本研究获得了伦理委员会的批准（批准号：2020-116）。根据以往研究中在精神药理学基因型-表型关联方面的中等效应量（f ≈ 0.25-0.3），使用G*Power软件进行的先验功效分析表明，80名患者样本可以提供80%的功效（α = 0.05）来检测此类效应。88名符合ICD-10标准的GAD患者被招募自湖州第三人民医院的门诊或住院部门，招募时间从2021年8月至2023年6月。纳入标准包括：（1）年龄在18-65岁之间；（2）基线HAMA评分≥14且HAMD-17评分<17；（3）在入组前至少2周未使用任何精神药物，或为药物初治者；（4）签署书面知情同意书。

92名性别和年龄匹配的健康对照组被招募自医院工作人员和社区志愿者。健康对照组的HAMA评分<7，且无精神疾病史。所有参与者均需满足以下常见排除标准：（1）合并其他轴I精神疾病；（2）有物质滥用史；（3）有显著的躯体疾病或慢性疾病。最终样本包括88名GAD患者（64名女性，平均年龄50.81 ± 11.21；24名男性，平均年龄49.33 ± 12.56）和92名健康对照组（51名女性，41名男性）。女性与男性的比例（约3:1）反映了GAD在女性中的更高患病率。各组之间没有显著的年龄差异（p > 0.05）。本研究遵循赫尔辛基宣言，并获得湖州第三人民医院伦理委员会的批准（批准号：2020-116）。所有参与者均签署了书面知情同意书。

在治疗和评估方面，患者接受了固定剂量的舍曲林治疗（初始剂量为10 mg/天，可能在一周后增加至20 mg/天），持续时间为8周。除用于治疗严重失眠的佐匹克隆（10 mg）外，不允许使用其他精神类药物。焦虑严重程度使用HAMA量表在基线、第2周、第4周和第8周进行评估。治疗反应被定义为从基线到第8周的HAMA总分减少≥50%。

在生化和遗传分析方面，所有参与者在早晨8点至10点之间采集空腹静脉血。使用商业化的ELISA试剂盒（武汉赛百生物科技有限公司，中国）测量血清催产素水平。试剂盒的批内和批间变异系数分别为<10%和<15%。从全血中提取基因组DNA，并使用TaqMan技术的实时PCR在Bio-Rad CFX96系统上进行OXTR rs2254298基因型的检测。为了确认基因型的准确性，随机选取10%的样本进行重复检测，结果100%一致。所有实验室人员均对临床状况不知情，以确保分析的客观性。这些检测旨在识别可能预测治疗反应的生物标志物，从而推动精神医学中的个性化治疗。

在统计分析方面，数据使用SPSS 20.0进行处理。正态性通过Shapiro-Wilk检验进行评估。组间催产素水平（经对数转换以满足正态性）的比较使用t检验或方差分析。分类数据使用卡方检验进行比较。相关性分析采用Spearman等级相关。基因型分布的哈代-温伯格平衡（HWE）进行了检验。为了识别治疗反应的预测因素，采用多变量逻辑回归模型（因变量：第8周的治疗反应；自变量：性别、年龄、对数转换的催产素水平和基因型[加性模型]）。双尾p值<0.05被认为是统计学显著。通过方差膨胀因子（VIF）确认自变量之间无多重共线性，所有VIF值均低于2.0。鉴于部分分析的探索性质和进行的多重比较，研究结果应谨慎解读。研究的主要焦点是先验假设，这些假设较少受到I型错误膨胀的影响。所有统计分析均在合格的生物医学统计学家（H.N.）的指导下进行，以确保方法的有效性和适用性。

研究结果显示，GAD患者的基线血清催产素水平显著高于健康对照组（126.28 ± 88.41 pg/mL vs. 92.77 ± 47.51 pg/mL，t = -3.12，p = 0.006）。这种升高主要由女性患者驱动（GAD女性：138.02 ± 94.65 pg/mL vs. 健康对照组女性：101.11 ± 48.90 pg/mL；p = 0.037）。男性组之间未发现显著差异（p = 0.447）。在患者组中，基线催产素水平与HAMA评分之间观察到显著的正相关（r = 0.197，p = 0.008）。

OXTR rs2254298基因型在病例组和对照组中均符合哈代-温伯格平衡（p > 0.05）。GAD患者与健康对照组之间未发现显著的等位基因或基因型频率差异（见表1）。

研究进一步发现，OXTR rs2254298基因型与治疗反应之间存在显著关联（χ2 = 6.021，p = 0.049，Cramer’s V = 0.262），GG纯合子表现出显著较低的治疗反应率，与A等位基因携带者相比（见表2）。

在多变量逻辑回归模型中，调整了性别、年龄和对数转换的催产素水平后，OXTR rs2254298基因型不是治疗反应的独立预测因子（OR = 1.760，95% CI: 0.601–5.152，p = 0.302）（见表3）。这一结果表明，尽管基因型与治疗反应之间存在相关性，但其作用可能受到催产素水平的调节。

研究的主要发现包括：（1）GAD患者表现出显著升高的基线血清催产素水平，这一差异主要由女性患者驱动；（2）催产素水平与基线焦虑严重程度呈正相关；（3）OXTR rs2254298基因型与第8周的治疗反应存在显著关联。这些发现支持了催产素系统可能通过遗传易感性和性别差异的调节，在GAD的药物治疗中发挥重要的中介作用。

值得注意的是，催产素水平的升高可能与焦虑障碍的“补偿性假说”一致，认为慢性焦虑可能引发催产素分泌的适应性上调。此外，催产素水平与HAMA评分之间的显著正相关进一步表明，催产素水平的异常程度可能反映临床严重程度。我们的研究中发现的一个新颖且显著的结果是催产素水平的升高在女性患者中更为明显，而男性患者则未观察到类似趋势。这种性别差异可能与雌激素对OXTR表达的上调作用有关，但本研究并未直接测量雌激素水平，因此这一机制仍属假设。这些结果强调了在精神神经内分泌研究中考虑性别作为关键生物变量的必要性。

另一个关键发现是OXTR rs2254298基因型与治疗反应之间的时序相关性，这种相关性仅在第8周显现。尽管在多变量模型中，该基因型不是独立的预测因子，但这种模式高度提示了一种更复杂的相互作用，而非完全的无效应。我们推测催产素可能在OXTR基因型对治疗反应的影响中起到中介作用。

研究还指出，OXTR rs2254298基因型可能通过调节基本的觉醒和情绪调节系统，影响舍曲林的治疗反应。这可能与催产素在睡眠延迟和个体痛苦等广泛生理和心理过程中的作用有关。未来的研究应进一步探讨这些潜在的中介机制，并考虑OXTR与其它神经递质相关基因如多巴胺系统的交互作用，以更全面地理解焦虑障碍的病因和治疗反应。

研究的局限性包括：首先，尽管我们的样本量是基于先验功效计算并与其他初步药理遗传研究相当，但总体上仍较为有限，这限制了研究结果的普遍性和检测较小效应量的能力，尤其是在子组分析中（如仅限于男性参与者）。未来需要更大规模的队列研究来验证和扩展我们的观察。其次，单次点测量可能无法捕捉催产素水平的动态变化。此外，未来的研究应考虑环境因素如童年创伤，这可能与OXTR基因相互作用。表观遗传学研究表明，OXTR变异与早期不良经历如儿童虐待相结合，会显著影响成年精神症状谱（见参考文献20），这提示在GAD研究中需要整合基因-环境模型。例如，一项关于精神分裂症的研究表明，OXTR多态性可能调节童年创伤对社会功能的影响（见参考文献21）。纳入这些变量将有助于建立更全面的GAD病因模型及其治疗反应机制。

尽管存在上述局限性，本研究展示了在精神神经内分泌学中采用多水平方法的价值。通过结合遗传和内分泌生物标记物，我们强调了识别GAD患者亚群（尤其是女性）的潜力，这些亚群可能表现出不同的神经内分泌特征和对SSRIs的治疗反应差异。这些发现鼓励从单一治疗模式向生物标记物引导的个性化治疗转变。未来的研究应重点测试提出的中介模型，并探索基于催产素的增强策略在SSRI非反应者中的应用价值。