血清总胆固醇水平与克罗恩病临床严重程度之间的关联：一项回顾性横断面研究

《Frontiers in Medicine》：Association between serum total cholesterol levels and Crohn’s clinical disease severity: a retrospective cross-sectional study

降低血清总胆固醇（TC）水平与克罗恩病（CD）临床活动性增强相关，TC≤3.5mmol/L为独立风险因素，且TC与CDAI评分、CRP均呈负相关。

　　这项研究探讨了血清总胆固醇（TC）水平与克罗恩病（CD）临床活动之间的关系。研究采用回顾性横断面设计，通过对104名CD患者和20名健康志愿者的分析，评估了TC及其他血脂相关指标在疾病活动性中的潜在作用。研究结果显示，TC水平在CD患者中呈现出与疾病活动性相关的趋势，且在某些情况下可能成为辅助诊断的指标。然而，研究也指出，TC的临床应用仍需进一步验证，尤其是在大规模、多中心的长期随访研究中。

克罗恩病是一种慢性、反复发作的炎症性肠病（IBD），其影响范围广泛，可波及整个消化道。评估疾病严重程度的常用方法是使用克罗恩病活动指数（CDAI）。然而，CDAI包含主观性评分，且其稳定性存在不足。此外，C反应蛋白（CRP）虽然常用于反映黏膜炎症，但其敏感性仍有待提高。粪便钙蛋白在临床实践中表现优于CRP，但在一些中国医院中仅进行定性检测，因此寻找更经济、更易获得的与CD炎症相关的生物标志物仍然是当前研究的重要方向。

在炎症性肠病患者中，血脂代谢异常是一个常见的特征。这可能与患者因避免加重胃肠道症状而减少日常饮食摄入、慢性炎症导致的吸收障碍、肠道菌群失调以及肝损伤等因素有关。尽管已有大量研究指出血脂与炎症性疾病之间的联系，但关于IBD患者血脂谱变化的结论仍存在不一致。总胆固醇（TC）可能在IBD患者中降低，但低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）的变化仍然存在争议。由于IBD患者面临较高的心血管疾病风险，HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）的下降似乎具有一定的合理性。

在这些指标中，TC可能成为IBD炎症程度的最可靠标志之一。一些先前的研究表明，较低的TC水平可能加速IBD的进展。TC的减少可能导致肠道上皮细胞中ATP的过度消耗，以维持胆固醇合成，干扰类固醇激素的代谢，改变胆汁酸组成，从而影响肠道菌群的平衡。鉴于TC在炎症过程中的多因素作用，进一步研究血清脂质变化可能为IBD的疾病进展和管理提供有价值的见解。

本研究旨在深入探讨CD患者中血脂代谢的改变。具体目标包括：（1）比较CD患者与健康对照组的SUA（血清尿酸）和血清脂质参数的差异；（2）评估这些指标与CD临床活动性的潜在关联。研究纳入了从2020年1月至2024年1月期间首次因CD住院的患者，并排除了因严重肠梗阻或穿孔而无法进行结肠镜和CT肠造影（CTE）检查的患者，以及使用过糖皮质激素、生物制剂或降脂药物的患者，同时还排除了存在胃肠道肿瘤、孕妇或哺乳期女性以及严重肾、心、肺疾病的患者。此外，还招募了20名无降脂治疗、无胃肠道症状、无系统性疾病或重大腹部手术的健康志愿者作为对照组。所有血清样本、结肠镜和CTE检查均在一周内完成。

研究的伦理审查由厦门大学中山医院伦理委员会批准（伦理批准号：xmzsyyky 2022-240），所有参与者在研究开始前均签署了书面知情同意书。研究方法遵循《赫尔辛基宣言》2024年修订版的要求，确保研究过程的科学性和伦理性。

为了评估疾病严重程度，研究采用了CDAI评分系统。根据该系统，CDAI < 150表示缓解，150–220表示轻度活动，221–450表示中度活动，而> 450则表示重度活动。在研究中，患者被分为轻度和中度两组，而没有患者达到重度活动的标准。此外，研究中还对血清指标进行了评估，包括SUA、LDL-C、HDL-C、TC、TG、载脂蛋白A1（apoA1）和载脂蛋白B（apoB）。由于研究期间粪便钙蛋白检测尚未普及，因此选择了CRP作为炎症生物标志物。所有检测均按照标准检测试剂盒的说明书进行，并由不了解病例状态的研究人员执行，以确保检测结果的客观性。

在统计分析方面，数据以均值±标准差或中位数（四分位数范围）表示。如果某项指标符合正态分布，则使用单因素方差分析（One-way ANOVA）进行比较；否则使用秩和检验（rank-sum test）。研究还采用了受试者工作特征曲线（ROC曲线）来确定相关指标在区分疾病严重程度中的阈值。通过逻辑回归分析控制潜在的混杂因素，并探讨血脂水平与CD临床严重程度之间的关系。CDAI评分与TC的相关性分析使用了斯皮尔曼相关系数（Spearman rank correlation coefficient）。若P值小于0.05，则认为具有统计学意义。所有统计分析均使用SPSS 24.0软件完成。

在结果部分，研究首先对患者的人口学特征进行了分析。共有127名处于活动期的CD患者被筛选，其中9名因无法耐受结肠镜或CTE检查而被排除，11名有肠道手术史的患者也被排除。此外，1名正在使用泼尼松和2名正在使用阿达木单抗的患者也被排除。最终，共有104名患者被纳入分析。根据CDAI评分，24名患者被归类为轻度活动组，80名患者表现为中度活动，而没有患者达到重度活动的标准。患者的年龄和性别分布与两组CD患者相似（P值> 0.05），但中度CD患者的BMI低于轻度患者（P值< 0.01）。这一结果与我们之前的结论一致。

在比较CD患者与健康对照组的血清指标时，研究发现SUA和TG水平在两组之间没有显著差异（P值> 0.05），而其他参数则表现出下降趋势（P值< 0.05）。然而，轻度CD患者的apoB和LDL-C水平与对照组相比并未显著降低（P值> 0.05）。在两组CD患者之间，TC和LDL-C水平存在显著差异（P值< 0.05），而apoA1、apoB和HDL-C水平在轻度和中度CD患者之间相似（P值> 0.05）。这些结果在表2和图1中进行了展示。

为了进一步分析TC与CD临床活动之间的关系，研究选择了TC和LDL-C进行ROC曲线分析。结果显示，TC的临界值为3.5 mmol/L，该值用于区分中度与轻度CD患者（AUC = 0.692，P值= 0.004），其敏感性为60%，特异性为75%。LDL-C的临界值为2.18 mmol/L，用于区分中度与轻度CD患者（AUC = 0.661，P值= 0.017），其敏感性为55%，特异性为79.2%。此外，研究还发现，BMI < 18.5 kg/m2被定义为体重过轻。在比较不同疾病严重程度的CD患者相关参数时，发现中度CD患者的体重过轻比例较高，且TC和LDL-C水平较低。通过构建多变量逻辑回归模型，TC和LDL-C被作为主要预测因子，并调整了潜在的混杂因素（年龄、性别和BMI）。结果显示，较低的TC水平与更活跃的疾病状态独立相关（OR = 4.50，95%CI 1.612–12.561，P值= 0.004）。TC与CDAI评分呈负相关（r = –0.263，P值= 0.002），与CRP也呈负相关（r = –0.282，P值= 0.004）。这些结果表明，TC可能在一定程度上作为CD炎症活动性的辅助指标。

在讨论部分，研究指出克罗恩病是一种慢性、间歇性炎症性疾病，伴随多种代谢变化。这些代谢物可能具有抗炎作用，也可能具有促炎作用。探索与IBD相关的血清指标与疾病严重程度之间的关系有助于更好地理解疾病的发展过程。本研究评估了血清脂质指标与CD临床活动之间的潜在关联，发现TC和LDL-C水平在更严重的疾病患者中较低。TC的降低被识别为中度CD的独立相关因素。这一结果与近期的其他研究发现一致。

尿酸（UA）是肠道产生的重要物质之一。H?O?可能刺激肠道中UA的合成和分泌，而UA则通过Nrf2通路减轻氧化损伤。此外，肠道菌群失调可能导致UA的增加，从而加剧结肠炎。一些研究表明，IBD患者中UA水平显著升高，但UA与肌酐的比值（UA/Cr）与疾病活动性呈弱相关。尽管许多研究支持在肠道炎症期间UA水平的升高，但也有研究发现IBD患者的系统非酶促抗氧化能力下降，导致UA水平降低。这表明UA可能不是一个可靠的生物标志物，用于反映IBD的活动性。这也与我们的研究结果一致，因为在严重疾病患者中，我们并未观察到尿酸水平的显著变化。

内源性胆固醇合成主要发生在肝脏，其中乙酰辅酶A被转化为胆固醇分子。乙酰辅酶A通过碳水化合物的有氧氧化产生，是合成丁酸酸（SCFA）的关键前体之一。丁酸酸是肠道中最常见的三种短链脂肪酸之一，其水平在IBD患者中下降，这表明乙酰辅酶A可能在这些患者中减少。这一发现得到了我们的研究结果的支持。我们发现TC在CD患者中下降，而在中度疾病患者中TC的下降更为显著。

胆汁酸（BA）是由肝脏中的胆固醇通过胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）酶催化合成的。初级胆汁酸在与甘氨酸或牛磺酸结合后被分泌到肠道，随后在肠道菌群的作用下转化为次级胆汁酸。法尔内斯oid X受体（FXR）的激活具有免疫调节和抗炎作用，该受体可直接在肝细胞中激活，也可由肠道中的胆汁酸激活。FXR通过抑制CYP7A1的表达，负向调控肝胆汁酸的合成。在IBD患者中，菌群失调可能导致次级胆汁酸的减少，进而导致FXR和TGR5（Takeda G蛋白偶联受体5）的减少，同时增强NF-kB的转录，从而加剧肠道炎症。由于FXR的抑制作用减弱，初级胆汁酸在肝脏中积累，导致胆固醇水平下降。CYP7A1的过度表达和低胆固醇条件可能增强SREBP2（固醇调节元件结合蛋白2）的激活，SREBP2是胆固醇代谢的关键调节因子。SREBP2的激活可增强LDL受体（LDL-R）的转录，LDL-R位于肝细胞表面，促进循环LDL-C的摄取，从而增加细胞内胆固醇水平。一些研究表明，SCAP-SREBP2复合物从内质网向高尔基体的转运是NLRP3炎性小体最佳激活的关键。低血清胆固醇水平可能影响糖皮质激素的生理合成，从而加剧IBD的进展。这些发现强调了胆固醇代谢与免疫反应之间的复杂关系。在我们的研究中，发现中度CD患者的TC和LDL-C水平较低，但只有TC水平与疾病活动性表现出显著相关性。尽管TC与CRP和CDAI之间的关联较为有限，但这些结果表明TC可能成为CD炎症活动性的辅助标志。

在研究中，发现CD患者的载脂蛋白B（apoB）水平较低。这一现象可能由多种因素引起。首先，炎症期间，白细胞介素-1（IL-1）可能抑制胆固醇的合成，从而减少肝脏中胆固醇和apoB的分泌。其次，在严重疾病中，含有apoB-100的低密度LDL颗粒更为常见，这些颗粒的TC含量较低，且更容易被氧化，这可能进一步加剧脂质代谢的紊乱。此外，活动性克罗恩病可能损害小肠功能，导致甘油三酯（TG）的减少。然而，在我们的研究中，CD患者的TG水平在轻度和中度之间没有显著差异，这一结果与多项其他研究一致。有趣的是，TG水平在IBD患者中可能因性别而有所不同，男性患者中TG水平可能升高，而女性患者中TG水平可能降低，与一般人群相比。这些变化表明，TG可能缺乏一致性，难以作为可靠的疾病活动性标志。

在炎症期间，大量血清淀粉样蛋白A（SAA）被合成，随后成为HDL的主要载脂蛋白。SAA富集的HDL可以被巨噬细胞迅速摄取，或保留在脂肪组织中，这可能导致血清HDL-C水平的降低。由于IBD患者面临较高的心血管疾病风险，HDL和其主要载脂蛋白apoA1被认为具有心血管保护作用，部分原因是通过上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的活性。基于这些机制，预期中度CD患者的HDL-C和apoA1水平会下降。然而，在我们的研究中，发现两组CD患者之间的HDL-C和apoA1水平没有显著差异。这一结果与近期的孟德尔随机化研究一致。因此，进一步研究HDL-C水平在IBD中的变化机制仍然是必要的。

本研究也存在一些局限性。首先，年龄、BMI和性别对血脂代谢的潜在影响已被承认。尽管对照组未进行BMI匹配，但我们的内部比较聚焦于轻度与中度CD患者之间的差异。如表3所示，这两组患者在年龄、性别分布和体重过轻比例上没有显著差异。因此，TC水平的降低与严重疾病活动性之间的关联不太可能受到这些因素的显著影响。其次，研究样本量较小，且没有包括严重CD患者，这可能限制了研究结果的普遍适用性。未来需要进行多中心、大规模的研究，涵盖所有疾病阶段的患者。此外，研究未提供治疗后的随访数据，因此未来需要进行长期随访，以评估不同疾病阶段血脂水平的变化，从而进一步验证我们的研究结果。

总之，研究结果表明，血清总胆固醇（TC）水平的降低与克罗恩病的更活跃的炎症状态有关。TC可能成为一种简单、低成本、常规可用的辅助生物标志物，以补充现有的指标如CRP和粪便钙蛋白，特别是在缺乏先进炎症检测手段的环境中。然而，研究结果仍需谨慎解读，并在大规模、多中心、长期随访的研究中进行验证。未来的研究应整合粪便炎症标志物、内镜评估和影像学检查，以进一步明确血脂代谢参数在克罗恩病中的临床意义。