综述：AI驱动的多组学整合在精准肿瘤学中的应用：从数据洪流到临床决策的桥梁

《Clinical and Experimental Medicine》：AI-driven multi-omics integration in precision oncology: bridging the data deluge to clinical decisions

本综述系统阐述了人工智能（AI）技术如何整合多组学数据（基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、放射组学等）以推动精准肿瘤学发展。文章深入探讨了机器学习（ML）与深度学习（DL）方法（如图神经网络GNNs、Transformer模型）在多组学数据融合、临床决策支持（如疗法选择、早期检测、耐药性预测）中的关键作用，并强调了可解释性人工智能（XAI）和数据处理（如批次校正、缺失值填补）的重要性。同时，综述也指出了模型泛化性、数据隐私、伦理和监管对齐等当前挑战，并展望了联邦学习、空间/单细胞组学、量子计算和“N-of-1”个体化模型等未来方向，预示着肿瘤管理将从被动的群体模式转向主动的、高度个体化的模式。

　　

引言

癌症作为全球健康的重大挑战，其惊人的分子异质性导致了治疗耐药、转移和复发。这种生物复杂性源于基因组、转录组、表观基因组、蛋白质组和代谢组等多个层面动态相互作用的级联效应。传统的单组学方法难以捕捉这种相互关联性。多组学整合分析通过正交分子和表型数据的融合，能够恢复系统水平的信号。然而，高通量技术产生的数据洪流（涉及数据量、速度、种类和准确性“4V”挑战）对分析构成了巨大障碍。人工智能（AI），特别是机器学习（ML）和深度学习（DL），因其在高维空间中识别非线性模式的能力，成为连接多组学数据与临床决策的关键桥梁。

精准肿瘤学中的多组学基础

多组学技术通过相互关联的分析层面，解析从遗传蓝图到功能表型的生物连续统。基因组学鉴定驱动肿瘤发生的DNA水平改变（如SNVs、CNVs）；转录组学通过RNA测序（RNA-seq）揭示基因表达动态；表观基因组学表征不编码在DNA序列中的可遗传基因表达变化（如DNA甲基化）；蛋白质组 catalog 细胞过程的功能执行者（如蛋白质翻译后修饰）；代谢组学分析小分子代谢物，揭示肿瘤的代谢重编程（如Warburg效应）。每个层面提供正交且互相关联的生物学见解。

多组学数据的整合面临数据异质性、维度灾难、时间异质性、分析平台多样性、数据规模以及缺失数据和噪声等巨大挑战。这催生了专门的AI驱动整合框架的发展。

在临床肿瘤学中，多组学整合显示出改善候选生物标志物发现和患者分层的潜力。例如，在诊断和早期检测方面，AI驱动的基因组、蛋白质组和代谢组特征整合能显著区分良恶性病变。在预后分层方面，结合基因组不稳定性标志物、转录组亚型和蛋白质组谱的多模式模型显著优于单组学预测因子。在治疗靶向方面，多组学有助于缩小分子改变与可操作干预之间的差距。在耐药监测方面，纵向多组学分析可捕捉治疗压力下的动态分子适应。

多组学整合的人工智能方法

机器学习与深度学习

经典ML算法（如随机森林RF、支持向量机SVM、梯度提升GB）在样本量有限、特征维度较低的场景中表现出色，因其可解释性和计算效率。例如，在白血病分型中，GB模型使用少量特征即可实现高精度。然而，在处理高维、异质的多组学任务时，其捕捉复杂非线性相互作用的能力有限。

DL架构（如自编码器AEs、图神经网络GNNs）对于需要整合海量高维组学数据且难以进行手动特征工程的任务至关重要。例如，变分自编码器（VAEs）在单细胞多组学数据融合中表现出色；GNNs能利用先验生物网络知识（如蛋白质-蛋白质相互作用网络）有效建模分子特征间的拓扑依赖关系。但其对大数据量和计算资源的需求较高。

数据融合策略

数据融合策略的选择取决于临床问题和可用组学数据的性质。

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  早期融合（如特征拼接、相似性网络融合SNF）适用于所有组学数据同步可用、旨在发现其直接组合中新模式的任务，但可能放大技术噪声。
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  晚期融合（模型级集成）适用于现实世界中数据异步获取的场景，允许对不同时间到达的模态进行独立处理，但可能错过模态间的协同相互作用。
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  混合融合策略，特别是使用注意力机制的策略，适用于不同组学层重要性随上下文变化的复杂任务。例如，moGAT模型使用图注意力机制在预测激酶驱动癌症的靶向治疗反应时动态加权体细胞突变数据。Transformer架构在基因组范围整合和插补任务中表现出强大能力。

可解释性与可解释性

随着AI模型日益复杂，可解释性对于其在肿瘤学中的临床采纳至关重要。模型无关技术（如SHAP、LIME）可量化单个预测的特征重要性。集成梯度（IG）等方法可解决基于梯度方法的饱和问题。 clinician友好的可视化（如显著性图、GNNExplainer提取的子图）将模型逻辑转化为可操作的见解，有助于建立临床医生对AI建议的信任。

克服数据洪流：预处理与质量控制

数据协调与批次校正

批次效应是多组学整合的主要挑战。传统的统计方法（如ComBat）已与AI驱动方法（如对抗性自编码器）结合，以更灵活地处理不同组学层中的非线性批次效应。空间多组学技术引入了额外的维度挑战，图神经网络（GNNs）等工具可用于在建模空间依赖性的同时校正平台特异性伪影。

维度缩减与特征选择

维度灾难是多组学肿瘤学的一个基本约束。DL架构（如VAEs）已成为强大的非线性降维工具。特征选择已从单变量统计方法发展为集成AI方法，优先考虑生物学上连贯的特征集。结合多种降维策略的集成方法通常优于单一方法。

处理缺失数据与插补

缺失数据是多组学肿瘤学中普遍存在的挑战。深度生成模型（如生成对抗网络GANs，特别是MIWAE）通过学习观察模式中的复杂数据分布来生成与观察数据联合分布一致的合成值，同时保留组学层间的特征相关性。Transformer架构通过自注意力机制建模分子特征间的依赖性，实现上下文感知的插补。

数据增强与合成队列

罕见癌症亚型和有限临床队列中的数据稀缺是稳健AI模型开发的主要障碍。数据增强技术（如条件生成对抗网络cGANs）可以生成保持原始数据协方差结构的亚型特异性组学谱。“数字孪生”方法创建患者特定的计算模拟，用于在硅片中测试虚拟干预。通过变分扩散模型等先进生成模型生成的合成队列，可以在不暴露敏感患者信息的情况下保持原始队列的统计特性，有助于解决数据共享限制。

临床决策支持案例研究

基因组-转录组整合用于疗法选择

回顾性多队列模型开发结合外部验证，以及使用多组学输出指导治疗并报告预定临床终点的前瞻性测序试验，为基因组-转录组融合的潜力提供了证据。例如，针对肝细胞癌（HCC）的深度学习多组学模型可对患者进行风险分层。WINTHER等前瞻性试验尝试基于多组学分析进行疗法匹配，虽证明了可行性，但也凸显了在实际患者群体中实施的挑战。

蛋白质组学模型用于早期检测

整合蛋白质组学和循环游离DNA（cfDNA）的模型在早期检测和组织溯源分类方面显示出前景，但需要在前瞻性筛查队列中进行测试，并证明其临床效用。对于胰腺癌和卵巢癌，联合panel已显示出高回顾性AUC和有希望的前瞻性试点性能，但仍需进一步试验验证。

放射组学融合：连接影像与分子数据

放射组学为无创分子推断提供了一条实用途径。该领域已从回顾性相关性研究发展到多中心验证和前瞻性观察队列。例如，GEMINI-NSCLC等多中心观察性队列正在收集纵向影像、ctDNA和免疫分析数据，以构建预测免疫治疗结果的模型。

真实世界证据：电子健康记录（EHR）+多组学

将多组学数据与电子健康记录（EHR）中的真实世界证据整合，可以创建强大的学习健康系统。自然语言处理（NLP）管道可提取非结构化临床笔记，结合基因组变异数据库，实现快速识别符合试验条件的患者。联邦学习架构支持跨机构的隐私保护整合。时态建模可进一步细化风险分层。

转化与监管考量

前瞻性试验中的验证

前瞻性验证对于证明集成的AI-组学工具能改善有意义的临床结局至关重要。常见的转化研究设计包括：前瞻性观察性队列（评估预测判别和校准）、基于AI算法的单臂干预试验、以及比较AI指导治疗与标准护理的随机研究（首选）。报告需标准化。

基于AI的诊断方法的监管路径

监管框架开始接纳AI驱动的诊断方法，但实际部署面临数据互操作性、可重复性/前瞻性验证以及患者数据治理等瓶颈。采用机器可操作数据标准、多机构数据平台以及使用已批准的伴随诊断锚定多组学工作流程等方法可减轻挑战。

伦理、法律和社会影响（ELSI）优先事项

临床转化的关键伦理治理优先事项包括：互操作性与数据溯源、可重复性与临床验证、患者数据治理。需要技术隐私保障、严格的数据溯源跟踪以及与当地法律一致的治理模型。联邦学习等技术解决方案前景广阔，但实际实施仍面临挑战。

当前局限性与开放挑战

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  高质量、带标签数据的稀缺：罕见癌症、儿科肿瘤等存在严重数据匮乏问题，标注质量不一致以及数据共享限制加剧了数据碎片化。
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  模型在人群间的泛化能力：患者人群、机构和组学平台的差异导致模型性能在外部验证时显著下降。领域自适应技术提供部分解决方案。
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  时间序列与纵向组学的整合：癌症进展是动态过程，但当前方法多依赖静态快照。纵向分析面临逻辑和分析障碍，需要新的计算框架。
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  计算可扩展性与成本：AI多组学整合所需的计算基础设施成本高昂，可扩展性挑战巨大，尤其是在实时临床应用中。云计算、算法创新和量子计算是潜在方向。

未来方向与新兴趋势

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  联邦与分布式学习模型：支持在多机构数据上训练模型而无需集中敏感信息，但面临监管和计算挑战。
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  单细胞与空间组学整合：在单细胞分辨率下解析肿瘤微环境（TME）动力学，揭示新的治疗漏洞。计算挑战巨大，新架构正在开发。
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  量子计算与AI加速：量子算法有望指数级加速目前难以处理的多组学分析，但当前设备规模有限，成本高昂。
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  患者驱动的“N-of-1”自适应模型：旨在通过整合纵向患者特异性数据来个性化治疗。数字孪生等技术允许模拟个体化治疗反应，但伦理和实践挑战显著。

结论

AI与多组学数据的整合预示着精准肿瘤学的范式转变，有望将多维数据转化为个性化癌症护理的可操作见解。AI驱动框架在解码癌症复杂性方面具有独特优势。然而，从算法创新到临床影响的道路需要跨学科持续合作，以解决数据稀缺、模型泛化、伦理治理和计算可扩展性等持续存在的挑战。联邦学习、空间多组学、量子计算和患者驱动的N-of-1模型等前沿领域有望在单细胞分辨率下解析肿瘤异质性，加速治疗发现，并全球范围内 democratize 精准肿瘤学。未来，癌症管理可能从被动干预转向由AI赋能的主动系统，能够预测耐药性、拦截进展，并持续适应每位患者不断演变的疾病生物学特性。