鲁索替尼作为造血细胞移植后闭塞性细支气管炎综合征二线治疗的多中心回顾性研究：疗效与安全性分析

《Annals of Hematology》：Ruxolitinib as second-line therapy for bronchiolitis obliterans syndrome after hematopoietic cell transplantation: a retrospective multicenter study

本研究针对造血细胞移植(HCT)后慢性移植物抗宿主病(cGVHD)中最棘手的肺部表现——闭塞性细支气管炎综合征(BOS)，通过多中心回顾性研究评估鲁索替尼作为二线治疗的疗效。结果显示，与对照组相比，鲁索替尼组患者3个月疾病进展率显著降低(18.2% vs 43.8%，p=0.001)，2年总生存率显著提高(73.2% vs 60.2%，p=0.012)。研究证实早期转换二线治疗可显著改善预后，为BOS治疗提供了高级别循证医学依据。

　　

在血液系统恶性肿瘤的治疗领域，造血细胞移植(hematopoietic cell transplantation, HCT)被誉为最重要的突破之一。然而，这种治疗方法犹如一把双刃剑，在挽救生命的同时，也可能引发一系列严重并发症。其中，慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host disease, cGVHD)是影响长期生存患者生活质量的主要障碍，而闭塞性细支气管炎综合征(bronchiolitis obliterans syndrome, BOS)作为cGVHD在肺部的最关键表现，更是导致晚期死亡的主要原因。

目前，针对cGVHD的标准一线治疗方案主要依赖糖皮质激素。但令人遗憾的是，约50%的患者会发展为糖皮质激素耐药(steroid-refractory, SR)或糖皮质激素依赖状态，这不仅导致治疗效果受限，还会因长期大剂量使用激素而增加各种副作用的风险。尽管医学界已探索了包括体外光分离置换法(extracorporeal photopheresis, ECP)、利妥昔单抗、鲁索替尼、伊马替尼等多种新型治疗方法用于难治性cGVHD，但标准的二线治疗方案仍缺乏共识。

鲁索替尼作为一种选择性Janus激酶(JAK)1/2抑制剂，其作用机制是通过阻断JAK1/2信号通路，产生一系列免疫调节效应：抑制抗原呈递细胞(antigen-presenting cell, APC)功能、下调树突状细胞主要组织相容性复合体II类(major histocompatibility complex class II, MHC-II)分子表达、减少效应T细胞增殖、促进调节性T细胞(regulatory T cells, Treg)增殖，并抑制促炎细胞因子的产生。基于REACH3研究的结果，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准鲁索替尼用于cGVHD治疗，国家综合癌症网络(NCCN)临床实践指南也推荐其作为cGVHD的二线治疗药物。然而，针对BOS这一特殊表现，鲁索替尼的疗效尚未得到充分评估，且既往研究多为小样本单臂研究，缺乏对照组的比较证据。

为此，中国研究团队开展了一项多中心回顾性研究，深入探讨鲁索替尼作为BOS二线治疗的有效性和安全性。该研究纳入了2015-2023年间在四家医疗中心接受异基因HCT(allogeneic HCT, allo-HCT)后诊断为BOS的125例患者，其中77例接受鲁索替尼为基础的治疗(鲁索替尼组)，48例接受非鲁索替尼治疗(对照组)。所有患者均完成了基于糖皮质激素的一线治疗，并被评估为疾病进展或糖皮质激素依赖。

研究采用美国国立卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)共识标准进行BOS诊断和严重程度分级。肺症状评分基于临床症状评估：0分（无症状）、1分（轻度症状，如爬一层楼梯后气短）、2分（中度症状，如平地行走后气短）、3分（重度症状，如静息时气短需吸氧）。疾病进展定义为治疗最初4周内症状评分增加≥1分（除0分增至1分外）。研究主要终点为开始二线治疗后第3个月的BOS进展率，次要终点包括疾病稳定(stable disease, SD)、总生存期(overall survival, OS)、BOS无进展生存期(BOS-progression-free survival, BOS-PFS)和不良事件。

为减少非随机分组带来的偏倚，研究还进行了倾向评分匹配(propensity score matching, PSM)分析，确保两组基线特征可比。统计分析方法包括Kaplan-Meier法用于生存分析，竞争风险模型用于非复发死亡率(non-relapse mortality, NRM)和累积复发率(cumulative incidence of relapse, CIR)计算，Logistic回归和Cox回归用于多因素分析。

研究结果显示，鲁索替尼组在主要终点上表现出显著优势。至第3个月时，鲁索替尼组仅18.2%的患者出现疾病进展，而对照组高达43.8%(p=0.001)。同时，鲁索替尼组疾病稳定率显著高于对照组(52.0% vs 27.1%，p=0.002)。长期随访结果更为令人鼓舞：鲁索替尼组2年OS为73.2%，显著优于对照组的60.2%(p=0.012)；2年BOS-PFS为69.0%，也显著高于对照组的51.2%(p=0.011)。

亚组分析揭示了更有价值的临床信息。对于肺症状评分3分的重症患者，鲁索替尼治疗能显著降低进展风险(10.4% vs 31.3%，p=0.020)。更重要的是，研究发现早期转换（BOS发病后2个月内）至鲁索替尼二线治疗的患者，其进展率显著降低(3.9% vs 16.7%，p=0.001)，且2年OS(79.2% vs 52.5%，p=0.007)和BOS-PFS(77.0% vs 50.0%，p=0.003)均显著优于对照组。

多因素分析进一步证实，鲁索替尼治疗是BOS进展的独立保护因素(OR=0.297，95%CI 0.111-0.795，p=0.016)。同时，肺症状评分≤2分和早期转换至二线治疗也是降低进展风险的有利因素。而对于OS，肺症状评分≤2分是独立保护因素，而BOS进展和感染则是独立危险因素。

安全性分析显示，鲁索替尼整体耐受性良好。最常见的不良事件为感染和血细胞减少，但鲁索替尼组血小板减少症发生率反而低于对照组(13.0% vs 27.1%，p=0.048)。值得注意的是，治疗应答者的感染发生率显著低于非应答者(27.8% vs 48.6%，p=0.027)，提示有效控制BOS进展可能有助于降低感染风险。

研究者从病理生理学角度深入探讨了鲁索替尼的作用机制。BOS的发展遵循经典的三阶段模型：早期炎症和组织损伤、慢性炎症和免疫失调、异常组织修复伴纤维化。鲁索替尼通过抑制JAK-STAT信号通路，可能在多个环节干预BOS进程：在炎症阶段抑制促炎因子产生，在免疫失调阶段调节T细胞平衡，在纤维化阶段可能减缓组织重塑。

该研究的临床意义在于首次通过较大样本的对照研究证实了鲁索替尼在BOS二线治疗中的优越性。特别值得注意的是，研究发现早期干预的重要性——在不可逆的小气道纤维化改变发生前及时使用鲁索替尼，可能最大程度地保留肺功能并改善预后。这一发现为临床实践提供了重要指导：对于糖皮质激素治疗效果不佳的BOS患者，不应过久等待，而应尽早考虑转换为鲁索替尼治疗。

当然，研究也存在一些局限性，如回顾性设计可能导致数据不完整，对照组治疗方案不统一，以及对合并用药评估不足等。但通过PSM分析和多中心设计，这些偏倚得到了一定程度的控制。

综上所述，这项发表在《Annals of Hematology》上的研究为BOS的治疗提供了重要循证医学证据。研究结果表明，鲁索替尼作为一种JAK1/2抑制剂，能有效控制BOS进展，改善患者生存，且安全性良好。特别是在疾病早期阶段应用，可能获得最大临床获益。这一发现不仅优化了BOS的临床治疗策略，也为进一步探索JAK抑制剂在肺cGVHD中的作用机制奠定了基础。随着更多前瞻性研究和真实世界数据的积累，鲁索替尼有望成为BOS标准治疗路径中的重要组成部分。