体力活动对急性心肌梗死后患者动脉粥样硬化相关循环microRNA水平影响的初步研究

《Bratislava Medical Journal》：Effect of Physical Activity on Atherogenic Circulating miRNAs in Patients After Acute Myocardial Infarction: A Pilot Study

本研究针对急性心肌梗死(AMI)后患者心血管事件复发风险高的问题，开展了一项随机交叉试验，探讨规律体力活动(PA)对九种动脉粥样硬化相关循环miRNAs水平的影响。结果显示，除miR-142-5p外，多数miRNAs在AMI后一年内水平下降，而PA仅轻微降低miR-146a-5p水平。研究发现miR-146a-5p与VO2max、miR-130a-3p与活性体重及基础代谢存在负相关，提示PA可能通过调节与炎症和脂肪生成相关的miRNAs发挥心血管保护作用，为AMI后康复提供了新的分子机制见解。

　　

对于经历急性心肌梗死(AMI)的患者而言，闯过急性期只是第一道关卡，紧随其后的是长期的心血管事件复发风险。数据显示，AMI后第一年内，患者再次发生心血管事件的风险高达约20%。因此，寻找有效的二级预防策略，降低复发率和死亡率，是心血管领域亟待解决的重要问题。规律的身体活动(PA)被证实是改善AMI患者预后的关键手段之一，它能帮助控制风险因素、提升生活质量，并显著降低心脏事件的复发和死亡风险。然而，体力活动究竟是如何在分子层面发挥其保护作用的，其背后的精细调控机制尚未完全阐明。

近年来，一类名为微小核糖核酸(microRNAs, miRNAs)的小分子非编码RNA进入了研究者的视野。这些长度约20-22个核苷酸的分子，作为基因表达的“精密调节器”，主要在转录后水平调控靶基因的表达，从而影响蛋白质的合成。它们在动脉粥样硬化——这一导致AMI的根本病理过程中扮演着重要角色，参与调控内皮功能、血管平滑肌细胞功能、血管炎症以及胆固醇稳态等多个环节。科学家们推测，体力活动带来的益处，很可能部分是通过影响这些关键的调控分子来实现的。一些研究已经发现，运动可以改变特定miRNAs的表达，从而对心脏结构、功能以及AMI后的恢复产生积极影响。特别是那些在血液中循环的、被称为“循环miRNAs”的分子，它们稳定存在于血浆中，有可能成为揭示运动系统性代谢益处的“窗口”。

基于此，来自捷克临床与实验医学研究所等机构的研究团队提出了一个科学假设：规律的体力活动可能会影响AMI后患者体内与动脉粥样硬化相关的循环miRNAs的水平。为了验证这一假设，他们在《Bratislava Medical Journal》上发表了一项题为《Effect of Physical Activity on Atherogenic Circulating miRNAs in Patients After Acute Myocardial Infarction: A Pilot Study》的试点研究。该研究旨在动态监测AMI后患者在接受为期一年的体力活动干预下，九种精心挑选的、与动脉粥样硬化形成密切相关的循环miRNAs的水平变化，以期揭示体力活动心血管保护作用的潜在新机制。

为了开展这项研究，研究人员主要采用了几个关键技术方法：首先，他们设计并实施了一项单中心、随机、交叉的临床试验方案，共纳入了29名AMI后患者，将其分为干预组和对照组，并在3个月后进行交叉。干预组患者佩戴智能手表，接受基于六分钟步行测试(6MWT)结果制定的个性化每日步数目标监测和提醒，而对照组仅接受常规活动建议。其次，研究团队在多个时间点（AMI住院期间、1个月、12个月以及每个3个月干预期结束时）系统性地采集了患者的血液血浆样本，并利用实时定量PCR(qPCR)技术，精准测量了九种目标动脉粥样硬化相关miRNAs（包括miR-126-3p, miR-92a-3p, miR-146a-5p, miR-21-5p, miR-155-5p, miR-142-5p, miR-202-3p, miR-23a-5p, miR-130a-3p）的表达水平。此外，他们还运用了协方差分析(ANCOVA)、线性混合模型、Spearman相关分析和多元线性回归等统计方法，对miRNAs水平与体力活动干预以及各项临床生化、人体测量参数（如VO₂max、活性体重、基础代谢率等）之间的关联进行了深入探讨。

研究结果

miRNA水平与生化参数在AMI后一年的变化

研究发现，在不考虑干预措施的情况下，与AMI后一个月（基线）的水平相比，大多数被分析的miRNAs在AMI发生后的一年内呈现出持续下降的趋势（所有P值均小于0.0005），唯独miR-142-5p的水平显著升高，而miR-146a-5p的水平则基本保持稳定。这一趋势表明，AMI后患者体内的miRNA表达谱会随着时间自然演变，这可能与疾病恢复过程或标准药物治疗（如他汀类药物）的影响有关。与此同时，生化指标分析显示，从AMI发病时到一年后，患者的血糖、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯水平均显著下降（所有P值小于0.002），而糖化血红蛋白(HbA1c)水平却有所上升（P值小于0.003），反映了AMI后药物治疗在代谢控制方面的效果。

基于交叉分析的体力活动效应

交叉分析是本研究设计的核心，用于评估体力活动的直接效果。分析结果显示，为期三个月的、有监测的体力活动干预，并未对绝大多数测量的循环miRNA水平产生统计学上的显著影响。唯一的例外是miR-146a-5p，其在干预期的水平相较于对照期有轻微下降的趋势，但P值仅为0.08，未达到通常的显著性阈值（P<0.05）。当比较两个随机分组（先干预组和先对照组）对体力活动的反应模式时，研究人员发现大多数miRNAs的变化趋势在两组间是相反的，其中只有miR-126-3p在两组间的反应差异达到了统计学显著性（P值小于0.003）。在生化参数方面，除了发现体力活动干预后LDL-C水平有轻微的边际性升高（该效应在校正年龄和性别后消失）外，干预期和对照期之间未发现其他生化或人体测量参数的显著差异。

循环miRNAs与生化或人体测量参数之间的关联

通过相关性分析和多元线性回归模型，研究揭示了几个有趣的关联。在对照组（即无监测的常规活动期），miR-21-5p的水平与血糖呈负相关（P=0.02）。而在干预组（即有监测的体力活动期），发现了几个更具启示性的关联：miR-146a-5p的水平与最大摄氧量(VO₂max)呈负相关（P=0.02），同时与尿素水平呈正相关（P<0.009）；miR-130a-3p的水平则与活性体重百分比（P<0.007）和每公斤体重的基础代谢率（P<0.05）均呈负相关；此外，miR-155-5p的水平与六分钟步行距离(6MWT)呈负相关（P<0.02）。这些关联性提示，体力活动可能通过调节这些特定的miRNAs，进而影响机体的炎症状态、代谢功能和运动耐力。

研究结论与讨论

本研究作为一项试点探索，首次在AMI后患者中采用随机交叉设计，长期观察了体力活动对一组动脉粥样硬化相关循环miRNAs的影响。其主要结论是：在AMI后一年内，患者体内的循环miRNA谱确实发生了动态变化，但规律的、有监测的体力活动并未引起所测大多数miRNAs水平的广泛显著改变。然而，研究发现体力活动可能与特定的miRNAs（如miR-146a-5p, miR-130a-3p, miR-155-5p）的调节有关，这些miRNAs已知参与炎症反应、脂肪生成和能量代谢等过程。

研究的核心发现之一是miR-142-5p在AMI后一年内的独特升高趋势。这与某些研究将miR-142-5p视为冠心病和AMI潜在生物标志物的发现相呼应，但其在长期恢复中的具体角色仍需进一步探究。另一个关键点是关于miR-146a-5p的发现。虽然体力活动仅使其水平呈现轻微的下降趋势，但其与VO₂max的负相关性值得关注。miR-146a-5p是重要的抗炎miRNA，其表达受炎症刺激上调。本研究观察到的关联可能反映了体力活动改善心血管适应性和能量代谢的复杂机制。同样，miR-130a-3p与身体成分和代谢参数的关联，支持了其在调节炎症和脂肪生成中的作用。而miR-155-5p与运动能力（6MWT）的负相关，则可能暗示了其在心脏修复和适应过程中的角色。

值得注意的是，本研究结果与一些在健康人群或动物模型中进行的短期高强度运动研究的结果存在差异。这突显了研究对象（AMI后患者与健康人）、干预时长和强度、以及伴随药物治疗等因素对miRNA反应的重要影响。此外，循环miRNA检测方法的标准化（如内参选择、样本处理）也是导致不同研究间结果可能存在差异的重要原因。

本研究的局限性包括样本量较小、性别比例不平衡（男性占90%）、对照组体力活动未能客观监测以及缺乏洗脱期等。这些因素可能影响了统计效能和结果的普适性。因此，当前的研究结论仍需在更大规模、设计更严谨的临床试验中加以验证。

尽管存在局限性，这项试点研究为理解体力活动在AMI后心血管保护中的分子机制提供了有价值的初步线索。它表明，体力活动的益处可能部分是通过精细调节与炎症和代谢相关的特定循环miRNAs来实现的。这些发现不仅增进了我们对运动益处的分子基础的认识，也为未来开发基于miRNA的、用于评估心脏康复效果的新型生物标志物奠定了基础。未来的研究需要聚焦于更大的人群，并结合更全面的功能学评估，以最终阐明这些微小分子在连接体力活动与心血管健康之间的确切桥梁作用。