利用基于生理学的药代动力学建模预测新型Bcl-2抑制剂TQB3909的CYP3A4介导的药物-药物相互作用

《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》：Prediction of CYP3A4-mediated drug-drug interactions of a novel Bcl-2 inhibitor TQB3909 using physiologically based pharmacokinetic modeling

本研究建立TQB3909的PBPK模型，整合物化性质、代谢数据及临床药动学数据。模型验证显示Cmax和AUC预测与临床数据吻合（MFE≤2）。通过CYP3A4抑制剂/诱导剂模拟，发现强抑制剂/诱导剂对TQB3909药动学影响较小（GMR 0.8-1.25），而中抑制剂维拉帕米增加暴露26%，中诱导剂恩夫韦伦降低至53.8%，弱抑制剂氟伏沙明影响不显著。该模型为临床剂量调整提供依据。

　　

摘要

目的

本研究旨在建立基于生理学的TQB3909药代动力学（PBPK）模型，并预测TQB3909与CYP3A4介导的药物相互作用（DDIs），以指导患者的用药建议。

方法

通过整合TQB3909的理化性质、体内和体外代谢参数以及I期临床药代动力学数据和DDI临床试验数据，开发了PBPK模型。

结果

模型验证表明，该PBPK模型预测的药物浓度与临床数据吻合良好，平均折叠误差（MFE）≤2，且大多数预测的C_max和AUC值在临床数据的两倍范围内。TQB3909与强CYP3A4抑制剂伊曲康唑或诱导剂利福平共同给药时，其C_max和AUC的几何平均比值（GMRs）在观察数据的0.8至1.25倍范围内。DDI模拟结果显示，与中等CYP3A4抑制剂维拉帕米共同给药可使TQB3909的暴露量增加26%，而与中等CYP3A4诱导剂埃法韦伦共同给药则可使TQB3909的暴露量降低至基线的53.8%。未发现氟伏沙明（一种弱CYP3A4抑制剂）有明显影响。

结论

所开发的PBPK模型有效模拟了CYP3A4抑制剂对TQB3909在人体内的药代动力学行为的影响，为TQB3909的临床剂量调整提供了依据。